Длительность терапии антиконвульсантами как фактор риска потери костной ткани: промежуточные результаты наблюдательного кросс-секционного исследования



Цитировать

Полный текст

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ: Антиконвульсанты широко применяются для лечения пациентов с неврологическими заболеваниями
и психическими расстройствами. Их длительный приём повышает риск снижения минеральной плотности костной
ткани (МПКТ) и низкоэнергетических переломов. Несмотря на рост исследований лекарственно-индуцированного
остеопороза, влияние антиконвульсантов на микроархитектонику костной ткани изучено недостаточно.

ЦЕЛЬ: Изучить влияние длительности приема антиконвульсантов различных поколений на МПКТ и риск развития переломов.

МЕТОДЫ: Обследовали 100 взрослых пациентов с эпилепсией, принимающих антиконвульсанты более 12
месяцев, и 58 здоровых участников, которые никогда не принимали антиконвульсанты. Все участники прошли
общеклиническое, психиатрическое и неврологическое обследование, а также денситометрическое исследование
с помощью количественной компьютерной томографии в трех точках (поясничные позвонки L1, L2 и шейка бедра).

РЕЗУЛЬТАТЫ: У 47 (47%) пациентов, принимающих антиконвульсанты, выявили снижение МПКТ, в контрольной
группе — у 29 (50%). Средняя длительность приёма антиконвульсантов у пациентов с нормальной МПКТ составила
8,7 года (SD=8,05), с остеопенией — 10,7 года (SD=7,07), с остеопорозом — 9,5 года (SD=5,24). Установлено, что
возраст значительно влияет на показатели МПКТ, а длительность приёма антиконвульсантов — в меньшей степени. Пациенты, принимающие антиконвульсанты первого поколения, имели более низкие показатели МПКТ (p=0,018). ROC-анализ подтвердил связь между длительностью приёма антиконвульсантов и риском переломов (p<0,001). Пороговое значение показателя «длительность приема антиконвульсантов» в точке cutoff, которой соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, — 10 лет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Длительная терапия традиционными антиконвульсантами негативно влияет на МПКТ и может приводить к патологической остеорезорбции, увеличивая риск переломов у пациентов. Антиконвульсанты нового поколения не показали выраженного негативного воздействия на МПКТ. Результаты исследования указывают на необходимость дальнейших исследований для более точного понимания влияния антиконвульсантов на костную ткань.

Полный текст

Введение

Антиконвульсанты, или противосудорожные средства, широко применяются в клинической практике при различных заболеваниях психо-неврологического профиля. Однако, неблагоприятные эффекты противосудорожных препаратов в неврологии и антиконвульсантов с тимостабилизирующими свойствами в психиатрии оказывают значительное влияние на качество жизни и эффективность лечения у больных эпилепсией и пациентов с психическими расстройствами. Одним из отрицательных последствий длительного приёма антиконвульсантов в неврологической и психиатрической клинике является развитие метаболического воздействия на костную систему пациентов, приводящего к развитию остеопении и остеопороза, а в последующем к травматизации костной ткани. В современной литературе имеются данные исследований, свидетельствующих о снижении минеральной плотности костной ткани и повышенном риске травм костей и переломов у пациентов с психическими расстройствами, получающих длительное лечение психотропными препаратами, в частности антиконвульсантами [1, 2].

Наиболее традиционным направлением назначения противосудорожных препаратов является эпилепсия - распространенное психо-неврологическое заболевание, поражающее около 50 миллионов человек во всем мире [3]. При этом, пациенты, страдающие эпилепсией – гетерогенная группа больных, не только с различными вариантами длительности и тяжести заболевания, но и имеющие, в большинстве случаев, сопутствующие психические расстройства. В настоящее время эпилепсия и ее последствия, представляют серьезную медицинскую проблему, имеющую отчетливую социально-экономическую составляющую. Большая часть больных эпилепсией вынуждены пожизненно принимать антиконвульсанты, которые являются основой симптоматического лечения эпилептических приступов и психопатологических расстройств [4, 5]. Основная цель фармакотерапии при эпилепсии - достичь полной ремиссии приступов нивелируя развитие побочных эффектов, связанных с терапией. В настоящее время в повседневном использовании во всем мире находится около 30 антиконвульсантов. Противоэпилептическая терапия обычно подбираются с учетом таких факторов, как тип приступов, форма эпилепсии, возраст и пол пациента, а также сопутствующих заболеваний и характеристик антиконвульсантов, включая эффективность, безопасность, переносимость, фармакологический профиль и доступность препарата для пациента.  Важно учитывать, что не только в неврологической практике, но и при назначении антиконвульсантов в качестве стабилизаторов настроения в психиатрии, в большинстве случаев контроль над состоянием пациента не достигается при применении монотерапии антиконвульсантом. В следствие этого, пациенты психоневрологического профиля часто получают политерапию. В отличие от лиц с психическими расстройствами, где антиконвульсанты чаще комбинируют с психотропными препаратами иных классов, у больных эпилепсией комбинация, зачастую, может включать несколько антиконвульсантов разных поколений. Это увеличивает совокупные побочные эффекты лекарственных препаратов и в то же время осложняет коррекцию нежелательных эффектов посредством отмены противоэпилептической терапии. Одним из недостаточно изученных остаётся отрицательное влияние антиконвульсантов на минеральный обмен и метаболизм костной ткани. С одной стороны, многими исследователями отмечается негативное влияние индукторов микросомальных ферментов печени (цитохрома Р459) на минеральную плотность костной ткани [6]. Они увеличивают активность фермента 25-гидроксивитамина-D3-24-гидроксилазы (CYP24), который катализирует превращение 25(OH)D в его неактивный метаболит – 24, 25-дигидроксивитамин D (24,25(ОН)2D3). Дефицит активного метаболита витамина D – 1,25(ОН)2D3 – вызывает нарушение всасывания кальция, что, в свою очередь вызывает пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции паратиреоидного гормона. Такой вторичный гиперпаратиреоз стимулирует резорбцию кости, что вызывает нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, а следовательно, и повышает риск переломов. [7]. С другой стороны, имеются данные, что длительное применение антиконвульсантов, как индуцирующих ферменты, так и не индуцирующих ферменты, может быть причиной вторичного остеопороза [8]. Так, в одном из исследований было установлено, что тип и доза лекарственного препарата, а также продолжительность лечения и политерапия являются предикторами антиконвульсант-индуцируемого остеопороза.

Карбамазепин и вальпроевая кислота выделены как независимый фактор развития остеопороза, но тем не менее именно эти препараты остаются наиболее распространенными в клинической практике психиатров и неврологов [9]. Антиконвульсанты с минимальным фермент-индуцирующим действием, такие как ламотриджин, считаются более безопасными по сравнению с традиционными противосудорожными препаратами [10]. Однако данных о влиянии антиконвульсантов нового поколения на минеральную плотность костной ткани недостаточно, и, хотя их применение становится все более распространенным, влияние на костный метаболизм антиконвульсантов последней генерации остается недостаточно изученным [11]. Дополнительные предполагаемые механизмы, вызывающие потерю костной массы под воздействием противосудорожной терапии: дефицит кальцитонина, гипергомоцистеинемия (связанная с изменениями микроархитектуры костей и повышенной хрупкостью костей), дефицит витамина К и карнитина, снижение уровня половых гормонов и прямое воздействие на остеокласты. Антиконвульсанты также оказывают прямое воздействие на рост хондроцитов, особенно у детей, и влияют на уровень витамина D и кальция [7]. Поэтому коррекция уровня витамина D у пациентов психо-неврологического профиля, получающих длительно антиконвульсанты, представляется рациональной профилактикой развития остеопороза.

Несмотря на приведённые выше данные о влиянии антиконвульсантов на минеральную плотность костной ткани, есть достаточно противоречивые результаты исследований в этой области. В Индии выявлено значительное снижение минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости в случаях приема антиконвульсантов, по сравнению с контрольной группой [12]. В другом исследовании, более позднем, но также проведенном в Индии, напротив, не было выявлено достоверных различий в минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости между группами сравнения. Была выявлена отрицательная корреляция между кумулятивной лекарственной нагрузкой и уровнем Т-критерия по данным КТ-денситометрии пациентов с эпилепсией. У пациентов, получающих длительное лечение антиконвульсантами, достоверно меняется микроархитектоника костной ткани, о чем свидетельствуют биохимические показатели и снижение минеральной плотности костной ткани [13]. В контексте того, что пациенты вынуждены принимать антиконвульсанты длительно, часто – в составе политерапии, комбинируя препараты различных поколений, чтобы добиться максимального контроля над состоянием, некоторые исследователи уточняют длительность приема антиконвульсантов ≥ 2 лет (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота), как рискованную для увеличения частоты встречаемости переломов позвонков [14].

Потеря костной массы, связанная с приемом антикнвульсантов, обычно протекает незаметно и бессимптомно. Как правило, выявляется остеопороз уже на стадии свершившегося перелома. Компрессионные переломы позвонков являются наиболее распространенным типом остеопоротических переломов и могут приводить к повышенному риску будущих переломов бедра и запястья. Компрессионные переломы позвонков в общей популяции часто протекают бессимптомно и диагностируется несвоевременно [15]. На этом этапе нарушение микроархитектоники костной ткани так выражено, что повреждение кости может возникнуть при минимальном приложении травмирующего агента или без него, такие переломы называют патологическими или низкоэнергетическими.

Известно, что у больных эпилепсией риск падений выше в среднем, в 6 раз, чем в общей популяции, что также увеличивает риск получения травмы, а частота развития остеопороза  у данной категории больных в 1,7 раза выше [6]. Среди пациентов с первичными психическими расстройствами частота падений также выше, чем в популяции. Здесь факторами риска являются острое психотическое состояние, биполярное аффективное расстройство и рискованное поведение при нём; побочные эффекты психотропной терапии, такие как седация и ортостатическая гипотензия [16]. Снижение минеральной плотности костной ткани в целом усложняет травматологическое лечение пациентов, любое плановое оперативное вмешательство, будь то замена деформированного сустава или металлоостеосинтез сломанного позвонка, ставится под сомнение, учитывая хрупкость костной ткани и риск миграции конструкции. Все это в целом негативно сказывается на качестве жизни пациентов психоневрологического профиля. К примеру, снижает двигательную активность посредством длительной госпитализации, иммобилизации, что, в свою очередь, усугубляет дефицит витамина Д и ухудшает состояние костной ткани [17]. Следует отметить, что в группу риска по развитию низкоэнергетических переломов, помимо пациентов пожилого и старческого возраста, входят также пациенты молодого и среднего, то есть активного трудоспособного возраста, что усугубляет бремя заболевания.

Несмотря на то, что имеются данные, описывающие связь изменений костного и минерального обмена у пациентов с длительной противосудорожной терапией, в России имеется ограниченное количество исследований, в которых рассматривается этот аспект. Недостаточно изученные механизмы влияния антиконвульсантов на костный метаболизм подчеркивает актуальность проведения исследований по изучению факторов развития антиконвульсант-индуцированного остеопороза в российской популяции.

Учитывая вышесказанное, нами была рассмотрена основная гипотеза данного исследования – длительный прием авнтиконвульсантов негативно влияет на минеральный обмен, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани. Кроме того, были выделены дополнительные гипотезы – 1) антиконвульсанты последней генерации, также, как и традиционные препараты группы, влияют на костную ткань, вследствие чего происходит патологическая остеорезорбция; 2) длительный прием антиконвульсантов повышает вероятность развития переломов у больных эпилепсией - как пациентов, наиболее системно принимающих антиконвульсанты.

Цель исследования - изучить влияние длительности приема антиконвульсантов различных поколений на изменение минеральной плотности костной ткани.

Для достижения поставленной цели, были решены следующие задачи:

  1. Изучить минеральную плотность костной ткани с помощью КТ-денситометрии у больных эпилепсией - модельных пациентов психоневрологического профиля, длительно (более 12 месяцев) принимающих антиконвульсанты (АК) и относительно здоровых добровольцев, не получавших противосудорожную терапию (БАК).
  2. Выявить частоту и степень снижения минеральной плотности костной ткани в двух сравниваемых группах АК и БАК.
  3. Сравнить степень влияния антиконвульсантов различных поколений (традиционные - АК1, и последней генерации - АК2) на состояние минеральной плотности костной ткани.
  4. Проанализировать влияние длительности противосудорожной терапии на состояние костной ткани, а также выявить взаимосвязь между продолжительностью приема антиконвульсантов и снижением минеральной плотности костной ткани.
  5. Оценить влияние длительности приема антиконвульсантов на вероятность развития переломов в группах сравнения.


Методы

Дизайн исследования

Проведено наблюдательное кросс-секционное исследование с включением двух групп сравнения – больных эпилепсией с приемом антиконвульсантов более 12 месяцев и здоровых добровольцев без приема противоэпилептических препаратов.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе ФГБУ НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, г. Санкт-Петербург. В исследование включено 100 взрослых больных эпилепсией, находящихся на амбулаторном или стационарном лечении в ФГБУ НМИЦ ПН им В.М. Бехтерева с установленным диагнозом «Эпилепсия» в возрасте 21-60 лет (Me = 36 (29 – 43)), из них 53 (53%) женщин и 47 (47%) мужчин. Медиана длительности приема АК составила 7 (3-14) лет, при этом минимальная продолжительность была 1 год, максимальная – 25 лет. Контрольную группу составили 58 соматически здоровых добровольцев, не принимающих антиконвульсанты и другие лекарственные препараты, способные повлиять на минеральную плотность костной ткани, из них 42 (72 %) женщины и 16 (27,6 %) мужчин, в возрасте 22-60 лет (Me = 29 (25 – 43)).

Все участники получили полную информацию о проводимом исследовании и дали письменное согласие на участие в нем. Протокол исследования, форма информированного согласия пациента, индивидуальная регистрационная карта рассмотрены и одобрено проведение исследования на заседании этического комитета при ФГБУ НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева №ЗК-И-1/23 от 26.01.2023 г.

Критерии включения для группы больных эпилепсией:

  1. Участники мужского и женского пола в возрасте от 21 года до 60 лет.
  2. Стационарные и амбулаторные пациенты.
  3. Верифицированный диагноз эпилепсии (G40 по МКБ-10).
  4. Длительность заболевания не менее 12 месяцев.
  5. Длительность приема антиконвульсанта не менее 12 месяцев.
  6. Способность прочитать, понять и подписать форму информированного согласия для участия в исследовании.
  7. Способность и желание соблюдать все процедуры исследования в соответствии с протоколом.
  8. Подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании, сбор социально-демографических и медицинских данных, согласие на лучевую диагностику, забор и исследование биоматериала (кровь из вены), а также на обработку обезличенных персональных социально-демографических и медицинских данных.
  9. Для женщин детородного периода - отрицательный тест на беременность.

 

Критерии включения для группы здоровых добровольцев:

  1. Участники мужского и женского пола в возрасте от 21 года до 60 лет.
  2. Участники, которые не получают и ранее не получали антиконвульсанты.
  3. Способность прочитать, понять и подписать форму информированного согласия для участия в исследовании.
  4. Способность и желание соблюдать все процедуры исследования в соответствии с протоколом.
  5. Подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании, сбор социально-демографических и медицинских данных, согласие на лучевую диагностику, забор и исследование биоматериала (кровь из вены), а также на обработку обезличенных персональных социально-демографических и медицинских данных.
  6. Для женщин детородного периода - отрицательный тест на беременность.

 

Критерии невключения для всех участников исследования:

  1. Возраст пациентов до 20 лет включительно и старше 61 года;
  2. Отказ пациента или его законного исполнителя от участия в исследовании;
  3. Наличие клинически значимых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, эндокринологических, онкологических и других прогрессирующих болезней;
  4. Указания на прием глюкокортикоидов, антидепрессантов, антипсихотиков, гормон-заместительной терапии.
  5. Выявление в процессе оценочного интервью мыслей суицидального характера или агрессивного поведения, требующих принятия немедленных мер медицинского характера.
  6. Выраженные когнитивные расстройства, проявляющиеся неспособностью участника прочитать и понять суть информированного согласия на участие в исследование.
  7. Для женщин детородного периода - положительный тест на беременность.

Критерии исключения для всех участников исследования:

  1. Отказ от выполнения мероприятий предусмотренных протоколом/отзыв согласия.
  2. Выявленная беременность во время исследования.
  3. Начало приёма по медицинским показаниям антидепрессантов, антипсихотиков, кортикостероидов, гепарина, гормон-заместительной терапии.
  4. Декомпенсация соматических заболеваний, затрудняющих участие в исследовании.

Инструменты оценки

Всем участникам исследования проведено клиническое обследование с оценкой соматического, неврологического и психического статусов, подробный сбор фармакологического анамнеза, а также сведения об образе жизни, социального функционирования и вероятных факторов, влияющие на костный обмен, измерение антропометрических показателей. Для проведения исследования была разработана индивидуальная регистрационная карта, включавшая обезличенные данные о возрасте, диагнозе, терапии, перенесенных травмах.  Для количественной оценки двигательной активности использовался опросник оценки двигательной активности (ОДА 23+) [17].

 Радиологическое обследование минеральной плотности костной ткани проводилось c использованием количественной компьютерной томографии (КТ-денситометрия) с использование мильтидетекторного компьютерного томографа Canon Aquilion One 640, в трех точках – поясничные позвонки LI, LII и шейка бедра. Оценка результатов денситометрического исследования производилась по критериям T и Z, согласно классификации ВОЗ.

Собранные данные были закодированы, сведены в таблицы и статистически проанализированы с использованием программного обеспечения StatTech v. 3.1.10. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполнялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводились с помощью, критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Уровень значимости рассматривался следующим образом: значение ρ <0,05 является значительным, значение ρ <0,01 является высокозначимым, а значение ≥ 0,05 - несущественным.

Результаты

Изменения минеральной плотности костной ткани

Исследование минеральной плотности костной ткани по данным КТ-денситометрии показало, что у 47 (47%) пациентов из группы АК наблюдалось её снижение, в том числе у 32 (32%) пациентов выявлены КТ-признаки остеопении, у 15 (15%) пациентов – КТ-признаки остеопороза. В группе БАК изменения минеральной плотности костной ткани распределись следующим образом: КТ-остеопения отмечалась у 21 (36,2 %) участников, КТ-остеопороз выявлен у 8 (13,8 %) обследованных (рисунок 1). При сравнительном анализе частоты выявляемости и степени КТ-изменений между группами БАК и АК не обнаружено статистически значимых различий (p (χ 2) = 0,863).

Рисунок 1. Частота и степень изменений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным КТ-денситометрии в группах принимавших (группа БЭ) и не принимавших (группа ЗД) антиконвульсанты.

Учитывая полученные результаты, а также отсутствие различий среднего возраста в группах сравнения, далее был проанализироан средний возраст участников со снижением минеральной плотности костной ткани. Выявлено, что средний возраст пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани составил 36 ± 10 лет (95% ДИ 30-37) в группе АК и 57 ± 3 лет (95% ДИ 54-60) в группе БАК (p(t)=0,005) (таблица 1). Полученные данные показывают, что пациенты в группе АК со снижением минеральной плотности костной ткани были моложе по сравнению с участниками группы БАК, средний возраст которых соответствовал популяционным данным о снижении плотности кости после 50 лет. Результаты могут свидетельствовать о высокой степени влияния неблагоприятных факторов у больных эпилепсией, принимающих антиконвульсанты, на уровень минеральной плотности костной ткани, что приводит к снижению плотности кости в более молодом возрасте. 

Таблица 1. Возраст участников со снижением минеральной плотности костной ткани в группах больных эпилепсией, принимающих антиконвульсанты (АК), и здоровых добровольцев без терапии антиконвульсантами (БАК). 

Влияние поколений антиконвульсантов на минеральную плотность костной ткани

В зависимости от поколения принимаемого антиконвульсанта, пациенты из группы АК были разделены на две подгруппы: «АК1» - включала традиционные противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроевая кислота, бензобарбитал, окскарбазепин, фенобарбитал) и «АК2» - препараты 2го и 3го поколений (леветирацетам, лакосамид, ламотриджин). В первую подгруппу «АК1» составили 40 человек, из них 21 мужчин и 19 женщин, средний возраст 36,1 ± 10 (ДИ 33-40) лет. Вторую подгруппу «АК2» включено 60 человек, из них 26 мужчин и 34 женщин, средний возраст 38,05 ± 11 (ДИ 35-41) лет. 

При сопоставлении показателей КТ-денситометрии "Т-критерий L1/L2", "T-критерий шейки бедра", "Z-критерий L1/L2", "Z-критерий шейки бедра", "МПКТ L1", "МПКТ L2", "МПКТ шейки бедра" в группах АК1, АК2 и БАК не удалось выявить статистически значимых различий (p=0,199, p=0,222, p=0,072, p=0,242, p=0,130, p=0,111, p=0,067, соответственно), что может быть обусловлено недостаточным объемом выборки или наличием общих факторов, влияющих на исследуемые параметры. Однако, при сравнительном анализе показателей "Z-критерий L1/L2" и "МПКТ шейки бедра", наблюдается тенденция к статистически значимым различиям между сравниваемыми группами, возможно связанная с влиянием поколения АК на плотность костной ткани (таблица 2).

Таблица 2. Показатели КТ-денситометрии в сравниваемых группах

Проведенный анализ частоты и степени изменений минеральной плотности костной ткани в зависимости от поколения антиконвульсанта также не выявил статистически значимых различий в сравниваемых подгруппах АК1 и АК2 (p (φ) > 0,05) (таблица 3). Данные результаты могут свидетельствовать о том, что антиконвульсанты новой генерации так же влияют на изменение минеральной плотности костной ткани, как и традиционные.

Влияние длительности приема антиконвульсантов на минеральную плотность костной ткани

Установлено, что средняя длительность приема антиконвульсантов у пациентов с нормальной плотностью костной ткани составила 4 (2-5) года, у больных эпилепсией со снижением минеральной плотности костной ткани до уровня остеопении – 15 лет (12-16), до уровня остеопороза – 10 лет (8-14) (рисунок 2). Согласно полученным данным, установлены статистически значимые различия (p (H) < 0,001). Результаты свидетельствуют о том, что при более длительном приеме противоэпилептической терапии повышается риск развития резорбции костной ткани.

Рисунок 2. Анализ изменения минеральной плотности костной ткани в зависимости от длительности приема антиконвульсантов

Для оценки взаимосвязи между снижением минеральной плотности костной ткани и длительностью противоэпилептической терапии был выполнен корреляционный анализ. По шкале Чеддока выявлена заметная теснота корреляционной связи (ρ = -0,626, p < 0,001) между показателем "Z-критерий L1/L2" и продолжительностью приема АК (рисунок 3). При увеличении показателя «длительность АК» на 1 год следует ожидать уменьшение Z-критерия на 0,196. Полученные результаты также свидетельствуют о том, что более длительная противоэпилептическая терапия негативно сказывается на МПКТ и может приводит к развитию остеопении и, с течением времени, остеопороза.

Рисунок 3. График регрессии, показывающий зависимость изменения минеральной плотности костной ткани (по Z-критерию) от длительности приема антиконвульсантов.

 

Влияние длительности противоэпилептической терапии на развитие переломов

Учитывая полученные данные, показывающие негативное влияние длительности антиконвульсантов на минеральную плотность костной ткани, был проведен анализ связи между продолжительностью принимаемой противоэпилептической терапии и наличием переломов в анамнезе. В группе АК были выделены 2 подгруппы пациентов: 1 подгруппу, с переломами в анамнезе, составили 36 человек, 2ю подгруппу – без переломов в анамнезе, 64 человека. В подгруппе пациентов с переломами в анамнезе длительность приема антиконвульсантов составила 14 (8-15) лет, что статистически больше (р (U) < 0,001), чем в подгруппе пациентов без переломов – 5 (3-8) лет (рисунок 4).

Рисунок 4.  Анализ длительности приема антиконвульсантов в зависимости от наличия переломов в анамнезе у больных эпилепсией

Для уточнения связи между вероятностью переломов и продолжительностью приема противоэпилептической терапии был проведен ROC-анализ.

Рисунок 5.  ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития переломов от длительности приема антиконвульсантов

Площадь под ROC-кривой составила 0,769 ± 0,052 при 95% ДИ:0,667 – 0,870 (рисунок 5). Полученная модель демонстрирует статистически значимую связь вероятности развития переломов от длительности приема антиконвульсантов (p<0,001). При анализе специфичности и чувствительности модели было установлено, что пороговое значение показателя «длительность приема АК» в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 10 лет (рисунок 6). Что позволяет прогнозировать вероятность развития переломов у БЭ при длительности приема АК более или равной 10 лет. Чувствительность и специфичность модели составили 72,2% и 78,1%, соответственно.

Рисунок 6. Анализ чувствительности и специфичности ROC-модели в зависимости от пороговых значений длительности приема антиконвульсантов в группе больных эпилепсией

Результаты ROC-анализа свидетельствуют о существенном влиянии длительности приема противоэпилептической терапии на возникновение переломов у пациентов с эпилепсией. Установлено, что при увеличении продолжительности приема антиконвульсантов увеличивается статистически значимо вероятность переломов. Полученные результаты подчеркивают важность не только эффективности терапии, но и ее длительности при рассмотрении потенциальных рисков и нежелательных эффектов у больных эпилепсией.

Обсуждение

Остеопороз представляет собой значительную проблему общественного здравоохранения, с серьезными последствиями для здоровья населения и экономики [8, 19]. Несмотря на ожидания, результаты данного исследования не продемонстрировали статистически значимых различий (p (χ2) = 0,863) в снижении минеральной плотности костной ткани между группами больных эпилепсией и здоровых добровольцев. Показатели плотности костной ткани T- и Z-критерии по данным КТ-денситометрии не оказались значительно ниже у пациентов с эпилепсией по сравнению с контрольной группой, что противоречит результатам многих эпидемиологических исследований, указывающих на влияние антиконвульсантов на уменьшение костной массы [20].  Однако, анализ возраста участников со снижением минеральной плотности костной ткани в группах, принимавших и не принимавших антиконвульсанты, показал, что пациенты с длительным приемом препаратов были моложе (36 ± 10 лет), чем участники исследования без приема противоэпилептический терапии (57 ± 3 лет). Это может свидетельствовать о высокой степени влияния приема антиконвульсантов на уровень минеральной плотности костной ткани у пациентов психо-неврологического профиля, принимающих антиконвульсанты по разным показаниям, что также приводит к снижению плотности кости в более молодом возрасте.  Проведенный анализ изменений минеральной плотности костной ткани в зависимости от поколения получаемого антиконвульсанта не выявил статистически значимых различий (p > 0,05), что согласуется с результатами представленными в исследовании Sherifa A. Hamed (2016) [8]. Однако, при сравнительном анализе показателей "Z-критерий L1/L2" и "МПКТ шейки бедра", наблюдается тенденция к статистически значимым различиям между сравниваемыми группами, возможно связанная с влиянием поколения антиконвульсанта на плотность костной ткани, что нуждается в дальнейшем изучении. Пациенты с эпилепсией имеют повышенный риск развития остеопоротических переломов, как показывают несколько крупных эпидемиологических исследований, устанавливающих, что риск переломов у лиц с эпилепсией выше в 2-6 раз по сравнению с общей популяцией [19]. Антиконвульсанты при этом выделены как основные факторы риска развития остеопороза у пациентов с эпилепсией [8]. Возможно, дополнительные исследования с большими выборками пациентов и длительным наблюдением могут дать более точную картину влияния противоэпилептической терапии на костную ткань у пациентов с эпилепсией.

Длительность приема противоэпилептической терапии может оказывать существенное влияние на изменение плотности костной ткани и развитие патологической остеорезорбции, что увеличивает риск переломов у пациентов с эпилепсией. По результатам представленного исследования установлено, что средняя длительность приема антиконвульсантов у пациентов с нормальной плотностью костной ткани составила 4 (2-5) года, у пациентов со снижением минеральной плотности костной ткани до уровня остеопении – 15 лет (12-16), до уровня остеопороза – 10 лет (8-14). Для оценки взаимосвязи между снижением плотности кости и длительностью противоэпилептической терапии был выполнен корреляционный анализ между показателем "Z-критерий L1/L2" и продолжительностью приема антиконвульсантов. Выявлена значительная отрицательная корреляция между длительность приема и снижением минеральной плотности костной ткани (ρ = -0,626, p < 0,001). Также, корреляционный анализ показал, что при увеличении длительности приема на 1 год следует ожидать уменьшение Z-критерия на 0,196. Полученные результаты свидетельствуют о том, что более длительная противоэпилептическая терапия негативно сказывается на минеральной плотности костной ткани, может приводить к развитию остеопении и, с течением времени, остеопороза. Этот вывод совпадает с результатами исследованием Fahmy EM et al. (2018), которые обнаружили значительное увеличение риска нарушения минеральной плотности костной ткани при увеличении продолжительности противоэпилептический терапии, независимо от типа применяемого препарата [20]. Напротив, Kishk N et al 2008 не смогли обнаружить значимой корреляции между длительностью заболевания и результатами DEXA-сканирования, что может быть связано с отбором пациентов, поскольку средний возраст исследуемой группы составлял 26 лет, при средней продолжительности заболевания 5 лет [21]. Результаты проведенного нами исследования указывают на то, что при продолжительном применении противоэпилептической терапии увеличивается риск развития резорбции костной ткани, что соответствует результатам большинства исследований [8].  Полученные данные свидетельствуют о важности изучения влияния дополнительных факторов на уровень минеральной плотности костной ткани у пациентов психо-неврологического профиля, у которых одним из факторов может быть длительный прием антиконвульсантов по разным показаниям.

В соответствии с рекомендациями Национального фонда остеопороза (NOF), лица, имеющие перелом в анамнезе, входят в группу повышенного риска по остеопорозу [22]. Однако, исследований по изучению связи длительности приема антиконвульсантов и переломов нам не встречались. В результате нашего исследования были получены данные о связи длительности приема антиконвульсантов с наличием переломов в анамнезе у больных эпилепсией. В подгруппе пациентов с переломами в анамнезе длительность приема антиконвульсантов составила 14 (8-15) лет, что значимо больше (p(U)< 0,001), чем в подгруппе пациентов без переломов (64 человека) – 5 (3-8) лет. Полученные результаты указывают на то, что длительность приема антиконвульсанта является потенциальным фактором риска для развития переломов у больных эпилепсией и другими нервно-психическими расстройствами, требующими приёма антиконвульсантов. Отсутствие подобных оценок в предшествующих исследованиях свидетельствует о значительной важности дальнейшего изучения влияния длительности приема противоэпилептической терапии на минеральную плотность костной ткани и развитие переломов. Проведение исследований с последующей разработкой стратегий ведения пациентов, принимающих антикнвульсанты, помогут снизить риски остеопоротических переломов и способствовать улучшению качества жизни пациентов.

Заключение

Результаты исследования подтверждают, что пациенты с длительным приемом антиконвульсантов нуждаются в своевременной диагностике нарушений минерального обмена и состояния костной ткани, а также пристальном внимании к показателям денситометрии и лабораторным параметрам минерального обмена с целью своевременной коррекции терапии и образа жизни. Разработка комплекса мероприятий для предупреждения развития антиконвульсант-индуцированного остеопороза является важной задачей, поскольку основной целью здравоохранения является предотвращение и профилактика развития заболеваний, сохранение качества жизни и трудоспособности населения.

×

Об авторах

Natalia Aleksandrovna Sivakova

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.sivakovan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9930-0892

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения лечения больных с экзогенно-органическими расстройствами и эпилепсией

Россия

Ирина Викторовна Абрамова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: iravictorovna.ne@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-4102-0725

лаборант-исследователь отделения лечения больных с экзогенно-органическими расстройствами и эпилепсией

Россия, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

Ирина Юрьевна Трухина

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М.Бехтерева

Email: ish080298@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-4721-1977

 клинический ординатор отделения лечения больных с экзогенно-органическими расстройствами и эпилепсией 

Россия, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.3

Варвара Павловна Рыбасова

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М.Бехтерева

Email: varvara-rybasova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-7692-7051

врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики

Россия, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.3

Михаил Юрьевич Сорокин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: m.sorokin@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2502-6365
SPIN-код: 7807-4497
Scopus Author ID: 57191369987
ResearcherId: AAN-5757-2020

к.м.н., Ученый секретарь, Старший научный сотрудник отделения интегративной фармакотерапии больных психическими расстройствами, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Дмитриевич Касьянов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: ohkasyan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4658-2195
SPIN-код: 4818-2523
Scopus Author ID: 57205549541

старший научный сотрудник отделения социальной нейропсихиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Лариса Викторовна Лукина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: larisalu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-7268

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель отделения нейровизуализационных исследований 

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Алексеевич Михайлов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: vladmikh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7700-2704

доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель института нейропсихиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Галина Элевна Мазо

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: galina-mazo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7036-5927

Руководитель Института трансляционной психиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Kindras MN, Ermakova AE. [Osteoporos is a multidisciplinary problem of outpatient doctors]. In: Problema realizacii mul'tidisciplinarnogo podhoda k pacientu v sovremennom zdravoohranenii: Sbornik materialov mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. Kursk: Kurskij gosudarstvennyj medicinskij universitet; 2019. p. 51–62. Russian.
  2. Chandrasekaran V, Pasco JA, Stuart AL, et al. Anticonvulsant use and bone health in a population-based study of men and women: cross-sectional data from the Geelong Osteoporosis Study. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):172. doi: 10.1186/s12891-021-04042-w
  3. Fiest KM, Sauro KM, Wiebe S, et al. Prevalence and incidence of epilepsy: a systematic review and meta-analysis of international studies. Neurology. 2017;88(3):296–303. doi: 10.1212/WNL.0000000000003509
  4. Thijs RD, Surges R, O'Brien TJ, et al. Epilepsy in adults. Lancet. 2019;393(10172):689–701. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32596-0
  5. Manford M. Recent advances in epilepsy. J Neurol. 2017;264(8):1811–1824. doi: 10.1007/s00415-017-8394-2
  6. Zhidkova IA, Kaznacheeva TV, Demidova EYu, et al. [Molecular mechanisms responsible for the impact of antiepileptic therapy on bone mineral density of epileptic patients]. Nevrologija, nejropsihiatrija, psihosomatika. 2016;(1S):59–65. Russian. doi: 10.14412/2074-2711-2016-1S-59-65
  7. Hamed SA, Moussa EM, Youssef AH, et al. Bone status in patients with epilepsy: relationship to markers of bone remodeling. Front Neurol. 2014;5:142. doi: 10.3389/fneur.2014.00142
  8. Hamed SA. Markers of bone turnover in patients with epilepsy and their relationship to management of bone diseases induced by antiepileptic drugs. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(2):267–286. doi: 10.1586/17512433.2016.1123617
  9. Suljic EM, Mehicevic A, Mahmutbegovic N. Effect of Long-term Carbamazepine Therapy on Bone Health. Med Arch. 2018;72(4):262–266. doi: 10.5455/medarh.2018.72.262-266
  10. Pilotto C, Liu JF, Walker DA, et al. Seizure characteristics and the use of anti-epileptic drugs in children and young people with brain tumours and epileptic seizures: Analysis of regional paediatric cancer service population. Seizure. 2018;58:17–21. doi: 10.1016/j.seizure.2018.03.016
  11. Arora E, Singh H, Gupta YK. Impact of antiepileptic drugs on bone health: Need for monitoring, treatment, and prevention strategies. J Family Med Prim Care. 2016;5(2):248–253. doi: 10.4103/2249-4863.192338
  12. Koshy G, Varghese RT, Naik D, et al. Derangements in bone mineral parameters and bone mineral density in south Indian subjects on antiepileptic medications. Ann Indian Acad Neurol. 2014;17(3):272–276. doi: 10.4103/0972-2327.138489
  13. Singla S, Kaushal S, Arora S, et al. Bone Health in Patients with Epilepsy: A Community-based Pilot Nested Case-control Study. Ann Indian Acad Neurol. 2017;20(4):367–371. doi: 10.4103/aian.AIAN_216_17
  14. Schousboe JT, Binkley N, Leslie WD. Liver enzyme inducing anticonvulsant drug use is associated with prevalent vertebral fracture. Osteoporos Int. 2023;34(10):1793–1798. doi: 10.1007/s00198-023-06820-9
  15. Dussault PM, McCarthy D, Davis SA, et al. High prevalence of vertebral fractures in seizure patients with normal bone density receiving chronic anti-epileptic drugs. Osteoporos Int. 2021;32(10):2051–2059. doi: 10.1007/s00198-021-05926-2
  16. Carpels A, de Smet L, Desplenter S, et al. Falls Among Psychiatric Inpatients: A Systematic Review of Literature. Alpha Psychiatry. 2022;23(5):217–222. doi: 10.5152/alphapsychiatry.2022.21735
  17. Marchenkova LA, Dobritsyna MA, Badalov NG, et al. [Analysis of the effectiveness and clinical prospects of non-medicinal methods of treatment and prevention of osteoporosis]. Osteoporoz i osteopatii. 2016;19(2):88–89. Russian. doi: 10.14341/osteo2016288-89
  18. Siniscalchi A, Murphy S, Cione E, et al. Antiepileptic Drugs and Bone Health: Current Concepts. Psychopharmacol Bull. 2020;50(2):36–44.
  19. Fahmy EM, Rashed LA, Ismail RS, et al. Evaluation of bone health among epileptic patients using biochemical markers and DEXA scan: an Egyptian study. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2018;54(1):10. doi: 10.1186/s41983-018-0014-2
  20. LeBoff MS, Greenspan SL, Insogna KL, et al. The clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int. 2022;33(10):2243. doi: 10.1007/s00198-022-06479-8

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Sivakova N.A., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Сорокин М.Ю., Касьянов Е.Д., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э.,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78122 от 13.03.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах