Генерализованная буллезная фиксированная лекарственная эритема после применения хлордиазепоксида: клинический случай потенциально летального нежелательного явления

Полный текст

Введение

Фиксированная лекарственная эритема (ФЛЭ) представляет собой «характерное кожное лекарственное поражение, которое проявляется четко отграниченными темно-красными или сильно пигментированными пятнами на коже и слизистых оболочках. При повторных эпизодах у пациентов, как правило, высыпания появляются на тех же участках кожи» [1]. Такие высыпания обычно разрешаются с сохранением остаточной гиперпигментации [1]. ФЛЭ может быть одиночной, рассеянной или генерализованной [2]. При генерализованном состоянии иногда наблюдается образование булл или эрозий на нескольких участках, что называется генерализованной буллезной фиксированной лекарственной эритемой (ГБФЛЭ) [2]. ГБФЛЭ является самой тяжелой формой ФЛЭ и может быть ошибочно диагностирована как эпидермальный некролиз [3]. Уровень летальности при ГБФЛЭ высокий и составляет 22% [4]. Для постановки диагноза «генерализованная буллезная фиксированная лекарственная эритема» необходимо, чтобы поражено было не менее 10% площади поверхности тела и затронуты как минимум 3 из 6 различных анатомических областей (верхние конечности, нижние конечности, гениталии, голова и шея, передняя поверхность туловища, спина) [5].

По нашим сведениям, ГБФЛЭ, вызванная хлордиазепоксидом, ранее не описывалась в научной литературе. Мы представляем описание клинического случая ГБФЛЭ, развившейся после применения хлордиазепоксида у 40-летнего мужчины.

Клинический случай

Информация о пациенте

Общая информация

Мужчина 40 лет, женат, проживает в штате Карнатака (Индия), окончил 12 классов школы, работает на государственной службе, имеет средний социально- экономический статус, употребляет алкоголь на протяжении последних 15 лет, из них последние 10 лет — с признаками зависимости. Был добровольно госпитализирован в психиатрическое отделение 8 июля 2024 г. с целью прекращения употребления алкоголя.

Анамнез не отягощен аллергическими реакциями на лекарственные препараты, соматическими заболеваниями, хирургическими патологиями, психическими расстройствами.

Медицинский, семейный и психосоциальный анамнез

Пациент рожден не в близкородственном браке. Отец — фермер, регулярно употреблял алкоголь и табак (однако наличие зависимости установить не удалось вследствие недостатка подробной информации). Отец скончался в возрасте 59 лет в 2019 г. в результате дорожно-транспортного происшествия. Семейный анамнез не отягощен значимыми соматическими заболеваниями, в том числе требующими хирургического лечения. Также нет сведений о наличии у родственников аллергии на лекарственные препараты.

Клинические данные

Подробный сбор анамнеза выявил признаки алкогольной зависимости, такие как толерантность, патологическое влечение, сверхценное отношение к алкоголю и дискомфорт при резком прекращении его употребления. При обследовании на момент госпитализации выявлен синдром отмены алкоголя умеренной тяжести.

Диагностическая оценка

Диагностические тесты

Для скрининга и оценки тяжести алкогольной зависимости использовались следующие шкалы:

1. «Тест на выявление нарушений, связанных с употреблением алкоголя» (Alcohol Use Disorders Identification Test, AUDIT) [6] — оценка 22 балла, полученная пациентом, указывает на наличие алкогольной зависимости.
2. «Опросник тяжести алкогольной зависимости» (Severity of Alcohol Dependence Questionnaire, SADQ-C) [7] — оценка 34 балла, полученная пациентом, указывает на наличие тяжелой алкогольной зависимости.
3. «Шкала оценки состояния отмены алкоголя» (пересмотренная версия) (Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol scale, CIWA-Ar) [8] — оценка 12 баллов, полученная пациентом, указывает на наличие синдрома отмены алкоголя средней тяжести.

Значимые показатели гематологических и биохимических исследований, включая общий анализ крови, показатели функции печени, почек и щитовидной железы, уровень глюкозы в крови и липидный профиль, находились в пределах нормы (стоит отметить, что нарушения функции печени обычно наблюдаются у пациентов с длительной алкогольной зависимостью, хотя могут быть исключения, особенно у более молодых людей с адекватным питанием и отсутствием значимых сопутствующих заболеваний).

Диагноз

Пациенту установлены диагнозы:

1. «Синдром зависимости от алкоголя» (F10.2 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра — МКБ-10).
2. «Синдром отмены алкоголя, неосложненный» (F10.3 по МКБ-10).

Терапевтическое вмешательство

Медикаментозное лечение

Изначально для лечения синдрома отмены алкоголя пациенту был назначен хлордиазепоксид 60 мг/сут в таблетированной форме. В течение 24 часов после приема хлордиазепоксида у пациента возникли множественные везикулы на фоне гиперпигментированных эритематозных мишенеподобных пятен, расположенные на обеих верхних конечностях, передней и задней поверхности туловища, а также на задней поверхности шеи (рис. 1). Системные симптомы не отмечались. Не наблюдалось вовлечения слизистых оболочек. Результаты повторных гематологических и биохимических исследований, включая общий анализ крови, показатели функции печени, почек и щитовидной железы, уровень глюкозы в крови и липидный профиль, находились в пределах нормы.

 

Рисунок 1. Разрешение генерализованной буллезной фиксированной лекарственной эритемы, охватывающей несколько участков тела, после введения хлордиазепоксида.
Источник: Сингх и соавт., 2025.

 

Сопутствующий диагноз

Пациент был осмотрен дерматологом, установлен диагноз «генерализованная буллезная фиксированная лекарственная эритема, вызванная применением хлордиазепоксида». В соответствии с МКБ-11 диагноз был сформулирован как «другие уточненные неблагоприятные кожные реакции на медикаментозное лечение» (EH7Y). Согласно «Шкале вероятности нежелательных реакций лекарственных средств» (Adverse Drug Reaction Probability Scale, ADR Probability Scale), оценка для хлордиазепоксида составила 7 (вероятная нежелательная лекарственная реакция (НЛР) [9]).

Последующее наблюдение и исход

Таблетки хлордиазепоксида были немедленно отменены. Пациенту были назначены преднизолон перорально (50 мг/сут) и крем с клобетазолом местно (0,05% м/м) на 7 дней. Высыпания постепенно, в течение одной недели, исчезли с сохранением темно-серых гиперпигментированных очагов. Пациенту было рекомендовано пожизненно избегать применения хлордиазепоксида. Синдром отмены алкоголя был купирован диазепамом перорально, без рецидива дерматологических симптомов. В дальнейшем проводилось лечение синдрома алкогольной зависимости с помощью психосоциальных вмешательств и налтрексона (50 мг/сут) в форме таблеток без возникновения НЛР.

Прогноз

Прогноз пациента был оценен как благоприятный. После немедленной отмены хлордиазепоксида и начала лечения преднизолоном перорально и клобетазолом местно кожные поражения полностью исчезли в течение недели с сохранением остаточной гиперпигментации. Рецидива ГБФЛЭ в дальнейшем не отмечалось, и пациент успешно завершил лечение по поводу синдрома зависимости от алкоголя. Отсутствие системных осложнений подчеркивает важность своевременного вмешательства в подобных случаях. Пациент ежемесячно проходил осмотр в амбулаторных условиях в рамках лечения синдрома алкогольной зависимости и продолжал воздерживаться от употребления алкоголя в течение следующих 3 месяцев.

Хронология событий

Последовательность значимых событий, происходивших с пациентом, госпитализированным для лечения синдрома отмены алкоголя, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Хронология развития заболевания у пациента

Дата	Основные события	Состояние
8 июля 2024 г.	Пациент добровольно госпитализирован в психиатрическое отделение с целью прекращения употребления алкоголя	Диагностированы синдром зависимости от алкоголя и синдром отмены алкоголя. Начало лечения хлордиазепоксидом 60 мг/сут
9 июля 2024 г.	Возникновение множественных везикул на фоне гиперпигментированных эритематозных мишенеподобных пятен, расположенных на обеих верхних конечностях, передней и задней поверхности туловища и задней поверхности шеи	Диагностирована генерализованная буллезная фиксированная лекарственная эритема, вызванная применением хлордиазепоксида. Таблетки хлордиазепоксида немедленно отменены
16 июля 2024 г.	—	Высыпания постепенно, в течение одной недели, исчезли, с сохранением темно-серых гиперпигментированных очагов
Июль — сентябрь 2024 г.	—	Лечение синдрома зависимости от алкоголя с помощью психосоциальных вмешательств и налтрексона (50 мг/сут). Ежемесячный осмотр в амбулаторных условиях, пациент продолжал воздерживаться от употребления алкоголя в течение следующих 3 месяцев

 

Обсуждение

Резюме клинического случая

В данной работе описан клинический случай 40-летнего мужчины с историей синдрома зависимости от алкоголя, госпитализированного для лечения синдрома отмены алкоголя, у которого развилась ГБФЛЭ после применения хлордиазепоксида. Исходно состояние проявлялось преходящими везикулами поверх гиперпигментированных эритематозных мишеневидных пятен, исчезнувшими в течение суток после отмены хлордиазепоксида, с сохранением на их месте гиперпигментированных пятен. Диагноз был основан на клинических критериях и подтвержден оценкой 7 баллов по «Шкале вероятности нежелательных реакций лекарственных средств», что указывает на вероятную НЛР. Лечение преднизолоном перорально и клобетазолом местно оказалось успешным, и высыпания полностью исчезли в течение недели. Этот случай подчеркивает необходимость сохранения настороженности в отношении выявления редких нежелательных реакций на широко используемые препараты.

Обсуждение клинического случая

ФЛЭ представляет собой гиперчувствительность IV (замедленного) типа, возникающую в результате воздействия провоцирующего агента. ГБФЛЭ является редким и тяжелым вариантом ФЛЭ и характеризуется образованием булл или эрозий с поражением как минимум 10% площади поверхности тела [10]. Развитие ФЛЭ связывают с различными препаратами, в том числе с противоинфекционными средствами (β-лактамные антибиотики, тинидазол, ацикловир), анальгетиками (парацетамол, мефенамовая кислота, метамизол натрия), нестероидными противовоспалительными препаратами, противоэпилептическими средствами (карбамазепин), психоактивными веществами (барбитураты, кодеин), а также другими веществами (аллопуринол, контрастные вещества, омепразол, лоратадин) [3]. Бензодиазепины, например хлордиазепоксид, лоразепам и лорметазепам, также в редких случаях связаны с развитием ФЛЭ [11, 12]. В частности, хлордиазепоксид вызывает различные нежелательные кожные реакции, включая крапивницу, ФЛЭ, кореподобную эритему, системную красную волчанку, лекарственно-индуцированную фоточувствительность, пурпуру и синдром Стивенса–Джонсона [13, 14]. В работе Blair 1974 г. описан клинический случай возникновения у 48-летней женщины, принимавшей хлордиазепоксид (40 мг/сут), эритематозного макулопапулезного очага диаметром 2,5 см на левой стороне шеи [15]. Хлордиазепоксид был отменен, и пациентке назначили кортикостероиды местно и антигистаминные препараты перорально, что привело к улучшению состояния. При повторном назначении хлордиазепоксида очаг снова стал эритематозным и уплотненным, а после отмены препарата вновь отмечалось улучшение. Тем не менее автор квалифицировал это состояние как ФЛЭ, а не ГБФЛЭ [15].

Клиническое определение провоцирующего ФЛЭ препарата, особенно у пациентов, получающих полифармакотерапию, требует проведения провокационного теста, при котором вводится предполагаемый провоцирующий препарат, начиная с дозы ниже обычной. Однако данный тест может спровоцировать обострение ГБФЛЭ, в связи с чем он противопоказан у пациентов, перенесших генерализованные формы ФЛЭ [16]. Положительный результат кожного теста на ранее пораженном участке относительно безопасен [16]. В описываемом случае оценка хлордиазепоксида по «Шкале вероятности нежелательных реакций лекарственных средств» составила 7 (вероятная НЛР) [9]. Впрочем, этот показатель является искусственно заниженным, поскольку повторное назначение предполагаемого провоцирующего препарата противопоказано у пациентов с ГБФЛЭ [16, 17]. Кроме того, вследствие высокой летальности данной НЛР [4] была необходима немедленная отмена хлордиазепоксида, и наблюдение за изменениями НЛР (в зависимости от увеличения или уменьшения дозы препарата) не представлялось возможным. Повторное назначение предполагаемого провоцирующего препарата при НЛР с высоким показателем летальности также ограничено этическими соображениями [16, 17].

ГБФЛЭ является клиническим диагнозом и обычно не требует биопсии [18]. В качестве дифференциального диагноза рассматривались эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона. В пользу ГБФЛЭ свидетельствовали такие признаки, как быстрое возникновение симптомов (в течение 24 часов), наличие четко очерченных гиперпигментированных пятен с неизмененной окружающей кожей, характерное отсутствие общих симптомов и отсутствие поражения слизистых оболочек. Однако против диагноза говорили отсутствие в анамнезе использования хлордиазепоксида и возникновения подобных реакций [17, 19].

С учетом редкости ГБФЛЭ, вызванной хлордиазепоксидом, отсутствия ранее описанных случаев и преобладания в качестве провоцирующих агентов антибиотиков и нестероидных противовоспалительных препаратов, важно рассмотреть вероятные механизмы, лежащие в основе этой нежелательной реакции. Одно из возможных объяснений заключается в том, что хлордиазепоксид действует как гаптен, формируя комплекс с белками кожи, что впоследствии вызывает гиперчувствительность IV (замедленного) типа. Другая гипотеза предполагает роль генетической предрасположенности, которая может способствовать большей восприимчивости некоторых людей к иммуноопосредованным реакциям, обусловленным бензодиазепинами. Для понимания механизмов ГБФЛЭ, вызванной хлордиазепоксидом, и выявления пациентов с повышенным риском развития таких НЛР необходимы дальнейшие исследования, в том числе фармакогеномные.

Основой лечения ФЛЭ/ГБФЛЭ является выявление и отмена провоцирующего препарата. В большинстве случаев дальнейшее лечение не требуется [2]. Ранее с успехом применялись местные и пероральные кортикостероиды (например, преднизолон) и циклоспорин [2]. Отмечается нехватка клинических исследований, сравнивающих эффективность только поддерживающей терапии по сравнению с активным лечением такими препаратами, как стероиды перорально или местно и циклоспорин, в контроле течения ГБФЛЭ. Остается неясным, ускоряют ли эти методы терапии разрешение симптомов и снижают ли смертность по сравнению с простой отменой вызывающего препарата [2].

Сильные стороны и ограничения

Данное описание клинического случая обладает несколькими сильными сторонами. Оно содержит описание редкой НЛР — ГБФЛЭ, вызванной хлордиазепоксидом, который является широко используемым бензодиазепином. В работе подчеркивается важность раннего распознавания состояния, своевременной отмены препарата и эффективного лечения для достижения благоприятного исхода. Кроме того, работа предоставляет ценные сведения о возможных кожных нежелательных эффектах бензодиазепинов, расширяя область клинической осведомленности.

Тем не менее данное описание клинического случая обладает некоторыми ограничениями. Во-первых, преходящий характер везикул привел к их исчезновению до того, как удалось провести фотодокументацию, что снизило иллюстративную ценность случая. Хотя отсутствие булл на предоставленных изображениях может вызывать вопросы в отношении диагноза, общая клиническая картина, реакция на отмену препарата и характерный рисунок остаточной гиперпигментации подтверждают диагноз. Во-вторых, невозможность проведения пробы с повторным назначением препарата вследствие этических проблем ограничивает возможность окончательного подтверждения хлордиазепоксида как причинного агента. Наконец, отсутствие гистопатологического исследования или иммунологических анализов высыпаний также снижает научную значимость случая.

Несмотря на эти ограничения, данный случай вносит вклад в существующий массив знаний, описывая новую причинно-следственную связь, и подчеркивает необходимость бдительности при назначении хлордиазепоксида.

Заключение

В данном описании клинического случая подчеркивается возможная роль хлордиазепоксида как редкого, но вероятного провоцирующего фактора для развития ГБФЛЭ. Насколько нам известно, ранее подобные случаи не описывались в литературе. Врачам рекомендуется сохранять высокий уровень клинической настороженности в отношении пациентов, получающих лечение хлордиазепоксидом, с учетом редкости ГБФЛЭ и потенциально летального исхода. Это особенно актуально в случае пациентов, получающих сравнительно высокие дозы хлордиазепоксида (например, при синдроме отмены алкоголя). Кроме того, рекомендуется использование преднизолона перорально и клобетазола местно для лечения ГБФЛЭ, вызванной хлордиазепоксидом.

Информированное согласие: Информированное согласие было получено от пациента 30 июля 2024 г., до публикации данной статьи. Участие пациента является добровольным, и были приняты все меры для обеспечения его конфиденциальности и анонимности.

Вклад авторов: Ришабх Сингх (Rishabh Singh) — авторский надзор, концептуализация, редактирование и доработка текста статьи. Вайбхав К. Судханшу (Vaibhav K. Sudhanshu) и Мариам Шафик (Mariam Shafiq) — написание исходного текста статьи. Маркандай Шарма (Markanday Sharma) — сбор материалов для описания клинического случая, редактирование и доработка текста статьи.

Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Об авторах

Ришабх Сингх

Командный госпиталь (Восточное командование)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ringh620@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9140-6457

MD, Psychiatrist, Department of Psychiatry

Индия, Калькутта

Вайбхав Кумар Судханшу

Командный госпиталь (Восточное командование)

Email: ringh620@gmail.com

Resident Psychiatry, Department of Psychiatry

Индия, Калькутта

Мариам Шафик

Командный госпиталь (Восточное командование)

Email: ringh620@gmail.com

Resident Psychiatry, Department of Psychiatry

Индия, Калькутта

Маркандай Шарма

Военный госпиталь

Email: ringh620@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5697-5091

Department of Psychiatry

Индия, Джханси, Уттар-Прадеш

Список литературы

Дополнительные файлы