Клиническая эффективность монотерапии Луразидоном у пациентов с острым эпизодом шизофрении и сопутствующими симптомами депрессии

Полный текст

Введение

У значительной части больных шизофренией проявляются депрессивные симптомы [1–5]. Если в постпсихотическом периоде депрессия обнаруживается примерно у 20% больных шизофренией, то в моменты обострений ее частота возрастает до 60%. При учете анамнестических данных, особенно инициального этапа, встречаемость депрессии достигает 80% [6]. Депрессия теперь считается частью основной симптоматики шизофрении, добавляется в качестве одного из признаков при диагностике расстройств шизофренического спектра [5–7]. Как оказалось, этому не противоречит традиционная дихотомия аффективных расстройств и шизофрении. Внедрение в практику промежуточной диагностической категории — шизоаффективного психоза — формирует концепцию широкого спектра промежуточных фенотипов с разной представленностью психотических и аффективных нарушений или многомерного феноменологического континуума от условно чистой шизофрении к такому же чистому биполярному расстройству [8–10]. Проблемным остается только выделение ключевых признаков, позволяющих отличить смежные формы психотических и аффективных расстройств. Например, симптомы депрессии у больных шизофренией ассоциированы с когнитивными нарушениями, и в реальной клинической практике их трудно отличить от типичных негативных симптомов шизофрении. Дифференциальный диагноз затрудняется тем, что признаки малообратимой негативной симптоматики могут быть схожи с признаками депрессии, даже в случаях несомненной и давно установленной шизофрении [1, 5, 11, 12]. Дифференцировка аффективной патологии от негативной симптоматики шизофрении затруднена в отношении таких нарушений, как ангедония, психическая анестезия и эмоциональное безразличие; потеря мотивации, анергия, уплощенный аффект, социальная отгороженность, идеаторная заторможенность и обеднение мышления [1, 6, 11, 13]. Подчас весьма сложно сразу отличить признаки депрессии и кататонии [14, 15]. Более того, тяжелая депрессия также может сочетаться с выраженными позитивными симптомами психотического регистра — бредом, галлюцинациями и концептуальной дезорганизацией [1]. Но даже в тех случаях, когда симптомы депрессии оказываются очевидными проявлениями не вызывающей сомнения шизофрении, остается проблемной квалификация их роли в структурном оформлении психопатологического синдрома и определение их влияния на течение болезни, их значимости в качестве мишени терапии и прогноз осложнений такого дополнительного назначения [13, 16].

Лечение депрессии при шизофрении обычно заключается в применении разных комбинаций антипсихотиков, нормотимиков и антидепрессантов [13, 16–22]. Такой комбинированный подход дает как желаемые, так и нежелательные эффекты [19, 22]. Тяжесть депрессивной и психотической симптоматики и их сочетание друг с другом у пациентов с шизофренией определяют актуальность поиска лекарств, эффективно корригирующих как депрессивную симптоматику, так и позитивные и негативные симптомы, создавая при этом минимальный риск осложнений. В этом отношении перспективным становится применение лекарств, имеющих свойства антипсихотика и антидепрессанта за счет поливалентности нейрохимической активности [4, 13, 21, 23]. К таким препаратам относится луразидон (Латуда®), обладающий одновременно селективностью и высоким сродством к D2-подтипу дофаминовых рецепторов [24–26], парциальным агонизмом к 5-HT1А-подтипу, антагонизмом к 5-HT2А-подтипу и антагонизмом к 5-HT7-подтипу серотониновых рецепторов [24, 27], избирательным антагонизмом к α2С-подтипу адренорецепторов префронтальной коры [27]. Сильный избирательный антагонизм к D2-рецептору обеспечивает надежное антипсихотическое действие с минимальным вовлечением дофаминовой трансмиссии в префронтальной коре и связанным с ним влиянием на когнитивные функции, в то время как сложное влияние на серотонинергическую систему обеспечивает гораздо более разнообразные клинические эффекты препарата. Так, парциальный агонизм к 5-HT1А и блокада 5-HT2А повышают уровень дофамина в префронтальной коре и тем самым способствуют уменьшению когнитивных и негативных нарушений, присущих шизофрении, а также нормализуют уровень дофамина в нигростриальном и тубероинфундибулярном пути, что снижает риск экстрапирамидной симптоматики и нейролептической депрессии [25, 28], а частота гиперпролактинемии сопоставима с плацебо [29]. Блокада 5-HT7-рецепторов обеспечивает луразидону антидепрессивный и анксиолитический эффект, способность восстанавливать циркадные ритмы и качество сна, улучшать память, концентрацию внимания и регулировать когнитивные процессы, уменьшать болевую чувствительность и даже вносить вклад в основное антипсихотическое действие [27, 28]. Блокирование пресинаптических и ауторегуляторных α2С-адренорецепторов влечет увеличенное высвобождение норадреналина и тем самым способствует общему антидепрессивному эффекту луразидона [27]. Ко всему этому следует добавить низкое или очень низкое связывание луразидона с такими нежелательными рецепторными мишенями, как М-холинергические, α1-адренорецепторы, 5-HT2С-серотониновые, H1-гистаминовые рецепторы. Поэтому при использовании луразидона редко возникают или почти не встречаются такие нежелательные явления (НЯ), как парез аккомодации, задержка мочи, когнитивные и мнестические нарушения, тахикардия и ортостатическая гипотензия, увеличение интервала QT, метаболические нарушения, сонливость, повышение аппетита и увеличение массы тела [24, 25, 27–29]. Более того, у пациентов, ранее получавших лечение другими антипсихотиками второго поколения, в течение года после перевода на терапию луразидоном отмечалось наиболее заметное снижение массы тела [30, 31]. После перевода на лечение луразидоном в целом отмечена положительная динамика показателей массы тела, метаболизма и уровня пролактина. Препарат характеризуется очень низкой вероятностью межлекарственных взаимодействий [32]. По совокупности своих характеристик луразидон относится к числу наиболее хорошо переносимых антипсихотиков. Его применение показано при наличии различных сопутствующих заболеваний. Он является препаратом выбора у пациентов с метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистым риском [32].

Способность луразидона купировать обострение психотической симптоматики доказана в повторных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), по своей эффективности он примерно соответствует другим антипсихотикам второго поколения [29, 33–36]. При этом быстрее всего удается получить снижение баллов PANSS-факторов (Positive and Negative Syndrome Scale — шкала оценки позитивных и негативных симптомов) С. Мардера [37] позитивной симптоматики и возбуждения/агрессии. Однако значительное улучшение регистрируется и во всех других PANSS-кластерах, в том числе в показателях тревоги/депрессии, а также когнитивных нарушений/дезорганизации [38]. Достигается улучшение в степени осознания болезни и уровня комплаенса [39]. Эффективность препарата в устранении симптомов депрессии подтверждалась и c помощью шкал MADRS (Montgomery — Asberg Depression Rating Scale — шкала Монтгомери — Асберга для оценки депрессии) [35] и HDRS-21 (Hamilton Depression Rating Scale — шкала Гамильтона для оценки депрессии, состоящая из 21 пункта) [40]. Применение луразидона показывает антидепрессивный эффект и в процессе длительной противорецидивной терапии [36]. Пациенты, принимающие луразидон, демонстрируют более высокий уровень комплаенса, а также реже самостоятельно прекращают лечение в сравнении с пациентами, которые получают другие атипичные антипсихотики [32, 41]. Исследования также показали, что луразидон эффективен при острой биполярной депрессии как в виде монотерапии [42], так и в сочетании с нормотимиками [43]. В этих же исследованиях отмечалось не только уменьшение выраженности симптомов депрессии и тревоги, но также улучшение когнитивного функционирования и повышение общего качества жизни. Важно, что в процессе лечения биполярной депрессии частота инверсии аффективной фазы оказалась сопоставимой с плацебо, что делает использование луразидона перспективным подходом в терапии биполярных аффективных расстройств [42, 43]. В совокупном анализе РКИ установлено превосходство луразидона над плацебо в отношении влияния на депрессивную симптоматику при лечении обострения шизофрении. Причем антидепрессивный эффект имеет самостоятельный характер, независимый от антипсихотического действия [35, 40, 44]. Имеющиеся данные стали основанием для включения луразидона в алгоритм лечения депрессии при шизофрении [44]. Таким образом, широкий спектр недофаминовой рецепторной активности, предопределяющей антидепрессивные, антинегативные и прокогнитивные эффекты, позволяет рассматривать луразидон в качестве альтернативы привычной линии, когда больным шизофренией с симптомами депрессии к основному антипсихотику добавляют антидепрессант. Однако эффективность луразидона при лечении обострений шизофрении, сочетающих в себе психотическую и депрессивную симптоматику, нуждается в дополнительной проверке.

Целью исследования была определена оценка клинического эффекта луразидона в дозах от 40 до 160 мг/день в отношении симптомов шизофрении, сочетающихся с симптомами депрессии, в условиях реальной клинической практики в популяции пациентов РФ.

В задачи наблюдательной программы входило:

• проследить общую динамику симптомов обострения шизофрении, сопровождающегося депрессивными проявлениями, в том числе при помощи шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS);
• выявить динамику (редукцию) депрессивных нарушений по шкале Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS);
• оценить переносимость луразидона.

Основным показателем эффективности в наблюдательной программе было принято уменьшение проявлений депрессии, выраженное в уменьшении не менее чем на 1,3 балла по шкале CDSS, что согласуется с вычисленным для нее минимальным клинически значимым отличием (Minimum Clinically Important Difference — MCID) [45]. Дополнительным показателем эффективности служило статистически значимое снижение выраженности обострения шизофрении, которое получалось при анализе динамики значений подшкал позитивных и негативных симптомов, субшкалы общей психопатологии PANSS и суммарного балла PANSS.

Методы

Дизайн исследования

Обсервационное (наблюдательное) когортное проспективное исследование динамики обострений шизофрении, протекающих с сочетанием психотических и депрессивных симптомов, проведено на базе специализированных научно-исследовательских и лечебных учреждений России: в Научном центре психического здоровья и Психиатрической клинической больнице № 1 имени Н.А. Алексеева (Москва), в Психиатрической больнице № 1 имени П.П. Кащенко, Городской психиатрической больнице № 3 имени И.И. Скворцова-Степанова и в Городской психиатрической больнице № 6 (Санкт-Петербург), в Республиканской клинической психиатрической больнице Республики Башкортостан (Уфа), в Ставропольской краевой клинической психиатрической больнице № 1 (Ставрополь), в Волгоградской областной психиатрической больнице (Волгоград). В настоящем исследовании выборка сформирована из мужчин и женщин с подтвержденным диагнозом шизофрении (согласно DSM-V-TR — Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed.) и сопутствующими депрессивными симптомами, которым был показан в качестве варианта терапии прием луразидона в дозе от 40 до 160 мг/день.

Критерии включения в наблюдательное исследование:

• письменное информированное согласие пациента на сбор социально-демографических и медицинских данных и ответы на вопросы психометрических шкал, а также на обработку обезличенных персональных социально- демографических и медицинских данных;
• диагностированная согласно Международной классификации болезней (МКБ-10) параноидная шизофрения (F20), в том числе:
• F20.00 — непрерывное течение;
• F20.01 — эпизодическое течение с нарастающим дефектом;
• F20.02 — эпизодическое течение со стабильным дефектом;
• F20.03 — эпизодическое ремиттирующее (рекуррентное) течение;
• F20.09 — период наблюдения менее года;
• наличие обострения шизофрении, которое стало причиной изменения организационной формы оказания психиатрической помощи (лечения в психиатрическом или дневном стационаре) с необходимостью смены антипсихотической терапии и назначением антипсихотиков второго поколения и проявлялось, наряду с психотическими симптомами, появлением или усилением симптомов депрессии, вариантом лечения которых, по мнению врача, было назначение антипсихотиков с антидепрессивным эффектом;
• умеренная или выраженная тяжесть обострения, при котором суммарный балл PANSS был не менее 70, а суммарный балл CDSS — не менее 6;
• назначение лечащим врачом луразидона (решение врача о применении данного препарата не было обусловлено дизайном программы и принималось независимо от целей настоящего исследования);
• возраст пациента (пациентки) от 18 до 65 лет (включительно).

Критерии невключения:

• отказ пациентов от участия в наблюдении и обследовании с помощью психометрических шкал;
• участие пациентов в любом другом клиническом или наблюдательном исследовании эффективности лекарственных средств;
• противопоказания к назначению луразидона, которые определялись лечащим врачом на основании клинической картины болезни, имеющихся сопутствующих заболеваний и других индивидуальных рисков, а также противопоказаний, указанных в утвержденной Минздравом РФ инструкции по применению луразидона.

Все пациенты получали терапию луразидоном исходя из клинической необходимости и согласно действующим в РФ клиническим рекомендациям. Режим лечения луразидоном предполагал возможность однократного и двукратного перорального приема препарата. Поскольку наблюдавшиеся пациенты имели индивидуально выраженную симптоматику, течение и анамнез шизофрении, допускался прием сопутствующей терапии (нормотимиков, транквилизаторов и других препаратов с преимущественно седативным действием, корректоров побочных неврологических симптомов), которая назначалась лечащим врачом по показаниям в связи с имеющимися аффективными колебаниями, тревогой или побочными эффектами психофармакотерапии. Лечение луразидоном и другими сопутствующими препаратами, их назначение, отмена, выбор и изменение дозы определялись показаниями к применению этих препаратов и рекомендованными в инструкциях дозами, клинической необходимостью и интересами пациентов, а не целями исследования.

Преждевременное выбывание из наблюдения происходило после прекращения лечения луразидоном по любой причине, например, если, по мнению врача, возникала необходимость смены антипсихотика, назначения второго антипсихотика с выраженным избирательным антипсихотическим действием, в случаях недостаточного положительного влияния луразидона на симптомы депрессии и видимой необходимости назначения антидепрессанта, а также в любом другом случае, когда решение о прекращении наблюдения принималось лечащим врачом или пациентом в интересах последнего.

Настоящее исследование (включая сбор необходимых данных и их анализ) проводилось с декабря 2020 по сентябрь 2021 г. Качественное определение психопатологических проявлений и порядковая оценка выраженности симптомов проводились исходно (до начала лечения, в 1-й день) и далее на 4, 7, 14, 28 и 42-й день в период лечения в стационаре и дневном стационаре с допустимым интервалом, составлявшим ±1 день. Таким образом, максимальная продолжительность периода наблюдения за каждым пациентом составляла 6 недель. Для проведения исследования была разработана индивидуальная регистрационная карта, включавшая обезличенные данные о возрасте, регионе наблюдения РФ, диагнозе, сопутствующей терапии, наличии или отсутствии НЯ терапии, преобладающей симптоматике и ее выраженности. Регистрировалось время начала и завершения исследования с указанием причин последнего.

Методы сбора и оценки данных

Для количественной оценки динамики психотических и депрессивных симптомов на всех визитах применялись порядковые шкалы:

1) шкала депрессии при шизофрении Калгари (CDSS) [46], состоящая из 9 пунктов, каждый из которых оценивается от 0 до 3 баллов; шкала обнаружила высокую внутреннюю и интеррейтинговую надежность в оценке депрессивных состояний при шизофрении [46];

2) шкала позитивной и негативной симптоматики (PANSS), предназначенная специально для клинической типологической и многомерной оценки психопатологической симптоматики [47].

Для выполнения цели исследования в группу наблюдения всего были включены 168 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом «параноидная шизофрения», установленным в соответствии с критериями МКБ-10. Все они на момент начала наблюдения получали лечение в стационаре или дневном стационаре в связи с обострением шизофрении, сопровождавшимся симптомами депрессии. Полностью завершил наблюдательную программу и прошел все 7 визитов 141 пациент (83,9%).

Статистический анализ

Общая характеристика популяции проведена методами описательной статистики. Непрерывные показатели представлены в виде средних, стандартных отклонений (SD), медиан (M) и первого и третьего квартилей (Q1 и Q3); качественные переменные приведены в виде частот и процентов. Сравнение средних значений между группами проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа (One-way ANOVA), сравнение распределения категориальных переменных между группами — с помощью точного критерия Фишера. В статистическом анализе данных использовались показатели балла по подшкалам позитивных (P1 — P7), негативных симптомов (N1 — N7) и общей психопатологии (G1 — G16) шкалы PANSS, суммарный балл PANSS и суммарный балл по шкале CDSS, а также анализировалось время до завершения исследования. Значимость изменений баллов по шкалам оценивалась с помощью метода дисперсионного анализа для повторных измерений (однофакторный или многофакторный в зависимости от типа сравнения). Также оценивались различия изменений показателей шкал на каждый из визитов между группами. Для этого рассчитывались различия между визитом 1 и визитом n, которые затем вносились в двухфакторную модель ANOVA, и проводилось сравнение групп. Всюду, где это уместно, расчет post hoc контрастов проводился с учетом соответствующей поправки на множественность сравнений по методу Dunnett для повторяющихся значений и по методу Tukey для межгрупповых контрастов.

Проводился расчет средней и суммарной дозы луразидона на каждого пациента, который использовался для определения суммарной экспозиции препарата в исследовании и для определения индивидуального дозового диапазона (40–80, 120 или 160 мг в день).

Анализ времени до завершения исследования проводился с помощью анализа выживаемости с построением кривых Каплана — Мейера.

Все виды анализа проводились с помощью программного продукта Graphpad (GraphPad Prism version 9.3.1 for Windows, GraphPad Software, San Diego, California, USA, www.graphpad.com) за исключением анализа выживаемости, который проводился с помощью программного обеспечения NCSS (NCSS 2021 Statistical Software, NCSS, LLC, Kaysville, Utah, USA, https://www.ncss.com/software/ncss/)

Анализ включал в себя всех пациентов, в том числе и досрочно выбывших из исследования, в отношении которых использовался подход замены пропущенных значений предшествующими (Last observation carried forward — LOCF).

Результаты

У всех пациентов, участвовавших в наблюдательной программе, была диагностирована параноидная шизофрения с различными вариантами течения. Средний возраст во всей выборке и у пациентов разного пола не имел значимых отличий. На момент начала наблюдения в качестве ведущего психопатологического синдрома у пациентов указывались: аффективно-бредовой, в том числе депрессивно-параноидный — у 95 пациентов, галлюцинаторно-параноидный — у 44, депрессивный или тревожно-депрессивный — у 28, кататонический — у 1 человека. При многообразии основных психопатологических проявлений обострения во всех случаях отмечались симптомы депрессии различной выраженности.

Описательная статистика выборки представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинические и демографические показатели выборки

Показатель	Женщины (N = 112)	Мужчины (N = 56)	Всего (N = 168)	Статистика критерия Фишера
Возраст, лет1				F = 0,095, df = 1, p = 0,758
Среднее (стандартное отклонение)	31,667 (11,168)	31,125 (9,701)	31,485 (10,672)
Медиана (Q1, Q3)	30 (23, 37)	31 (25, 38,25)	31 (23, 37,5)
Первый психотический эпизод, n (%)2
Нет	58 (51,8%)	33 (58,9%)	91 (54,2%)
Да	19 (17,0%)	3 (5,4%)	22 (13,1%)
Данные отсутствуют	35 (31,2%)	20 (35,7%)	55 (32,7%)
Возраст первого психотического эпизода, лет, n (%)1				F = 3,831, df = 1, p = 0,053
Данные отсутствуют	35	20	55
Среднее (стандартное отклонение)	18,260 (12,444)	22,750 (8,554)	19,690 (11,505)
Медиана (Q1, Q3)	20 (15, 24)	21,5 (18,75, 26,25)	20 (18, 25)
Порядковый номер текущей госпитализации1				F = 4,235, df = 1, p = 0,041
Данные отсутствуют	2	1	3
Среднее (стандартное отклонение)	2,600 (1,978)	3,327 (2,435)	2,842 (2,161)
Медиана (Q1, Q3)	2 (1, 3)	3 (2, 4)	2 (1, 4)

Примечание: ¹ Однофакторный дисперсионный анализ (One-way ANOVA). ² Точный критерий Фишера. Статистический тест приведен для полученных значений в группе мужчин и женщин.

 

Анализ основных и дополнительных параметров эффективности луразидона

Основным параметром оценки эффективности луразидона в исследовании является сравнение изменений суммарного балла по шкале CDSS за время исследований, а дополнительными — сравнение изменений суммарного балла по шкале PANSS и баллов по подшкалам позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов по шкале PANSS. Результаты анализа ANOVA для повторных измерений в отношении параметров оценки эффективности с внесением в качестве независимого фактора номера визита приведены в табл. 2. Детальные данные по средним значениям и средним изменениям по сравнению с первым визитом по результатам анализа post hoc с поправкой Dunnett приведены в табл. 3. В отношении всех параметров эффективности был продемонстрирован статистически значимый эффект визита при значениях частичной η2 в диапазоне от 0,39 до 0,59, что отражает большой размер эффекта (CDSS ηp2 = 0,48, PANSS, positive subscale η_p² = 0,55, PANSS, negative subscale η_p² = 0,53, PANSS, general psychopathology subscale η_p² = 0,39, PANSS total score η_p² = 0,59) (табл. 2). Средняя (95% доверительный интервал (ДИ)) редукция суммарного балла по шкале CDSS на визите 5 по сравнению с визитом 1 составила 7,000 (95% ДИ 5,72–8,28) балла (t(167) = 13,49, p <0,001). В отношении значений подшкал позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов шкалы PANSS, а также суммарного значения PANSS среднее изменение балла составило 9,02 (95% ДИ 7,61–10,44) (t(167) = 15,74, p <0,001), 7,98 (95% ДИ 6,62–9,33) (t(167) = 14,54, p <0,001), 1,77 (95% ДИ 14,00–22,71) (t(167) = 10,40, p <0,001) и 38,14 (95% ДИ 32,32–43,95) (t(167) = 16,16, p <0,001) соответственно (табл. 3). Статистически значимые различия по сравнению с визитом 1 для каждой переменной оценки эффективности выявлены, начиная с визита 2.

 

Рисунок 1. Изменения в общих баллах PANSS и CDSS. 

 

Таблица 2. Результаты ANOVA для повторных измерений для основных (суммарный балл по шкале CDSS) и дополнительных (общий балл PANSS, баллы по подшкалам позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов) параметров эффективности

Балл по шкале (подшкале)	df	Сумма квадратов	Среднеквадратическое отклонение	F	F (DFn, DFd)	p	ηp2
Суммарный балл CDSS	4	6324,73	1581,18	154,36	F (1,463, 244,3) = 156,7	<0,001	0,48
Балл подшкалы PANSS «позитивная симптоматика»	4	8672,64	2168,16	200,88	F (1,491, 249,0) = 195,5	<0,001	0,55
Балл подшкалы PANSS «негативная симптоматика»	4	6728,98	1682,25	185,99	F (1,582, 264,2) = 171,9	<0,001	0,53
Балл подшкалы PANSS «общие психопатологические симптомы»	4	37 098,85	9274,71	107,56	F (1,593, 266,0) = 103,7	<0,001	0,39
Суммарный балл PANSS	4	150 164,85	37 541,21	242,39	F (1,455, 243,0) = 218,6	<0,001	0,59

 

Таблица 3. Средние значения и средние различия с базовыми значениями первичных (общий балл CDSS) и вторичных (общий балл PANSS, баллы по подшкалам позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов) показателей эффективности (ANOVA для повторных измерений, LOCF1)

Показатель	День	Среднее	Стандартное отклонение	95% доверительный интервал для среднего	Среднее изменение	95% доверительный интервал для среднего изменения	t	df	p Даннета
Суммарный балл CDSS	1	16,81	7,19	15,71–17,91	–	–	–	–	–
	7	14,51	6,95	13,45–15,57	2,304	1,58–3,02	7,883	167	<0,001
	14	10,75	6,46	9,76–11,74	6,060	4,95–7,17	13,42	167	<0,001
	28	10,19	6,49	9,19–11,18	6,625	5,43–7,82	13,62	167	<0,001
	42	9,81	6,65	8,79–10,83	7,000	5,72–8,28	13,49	167	<0,001
Балл подшкалы PANSS «позитивная симптоматика»	1	22,11	5,20	21,31–22,90	–	–	–	–	–
	7	19,69	5,25	18,89–20,49	2,42	1,76–3,08	9,03	167	<0,001
	14	16,96	5,58	16,11–17,82	5,14	4,12–6,16	12,45	167	<0,001
	28	14,76	5,92	13,85–15,66	7,35	6,11–8,60	14,57	167	<0,001
	42	13,08	6,34	12,12–14,05	9,02	7,61–10,44	15,74	167	<0,001
Балл подшкалы PANSS «негативная симптоматика»	1	26,65	5,60	25,79–27,50	–	–	–	–	–
	7	24,54	5,19	23,75–25,34	2,11	1,40–2,82	7,34	167	<0,001
	14	22,33	5,08	21,55–23,10	4,32	3,41–5,24	11,66	167	<0,001
	28	20,09	5,45	19,26–20,92	6,56	5,40–7,72	13,90	167	<0,001
	42	18,67	6,02	17,75–19,59	7,98	6,62–9,33	14,54	167	<0,001
Балл подшкалы PANSS «общие психопатологические симптомы»	1	55,60	12,72	53,65–57,54	–	–	–	–	–
	7	49,42	10,18	47,87–50,98	0,71	4,41–7,93	8,65	167	<0,001
	14	43,98	9,63	42,51–45,45	0,96	9,25–14,00	12,11	167	<0,001
	28	38,71	10,54	37,10–40,32	1,16	14,02–19,76	14,51	167	<0,001
	42	37,24	16,01	34,79–39,68	1,77	14,00–22,71	10,40	167	<0,001
Суммарный балл PANSS	1	104,35	20,12	101,28–107,42	–	–	–	–	–
	7	93,61	17,55	90,93–96,30	10,74	7,71–13,77	8,74	167	<0,001
	14	83,23	17,90	80,50–85,97	21,12	17,02–25,22	12,71	167	<0,001
	28	73,49	20,17	70,41–76,57	30,86	25,83–35,90	15,10	167	<0,001
	42	66,21	23,12	62,68–69,75	38,14	32,32–43,95	16,16	167	<0,001

Примечание: ¹ Last Observation Carried Forward — замена пропущенных значений предшествующими.

 

Оценивая скорость редукции симптоматики по шкалам PANSS и CDSS, можно обнаружить заметную разницу в пользу скорости редукции депрессивной симптоматики ко второй неделе.

Взаимосвязь между средней дозой луразидона и изменением психического состояния

У 13 (8%) пациентов средний суточный уровень дозы за время участия в исследовании находился в интервале от 40 до 80 мг включительно (40–80 мг), у 87 (53,7%) — свыше 80 мг и до 120 мг включительно (80–120 мг) и у 62 (38,3%) — свыше 120 мг и до 160 мг включительно (120–160 мг). Анализ ANOVA для повторных измерений не продемонстрировал значимого эффекта взаимодействия между факторами дозы луразидона и длительности лечения в отношении изменений суммарного балла по шкале CDSS (F (8, 660) = 1,383, p = 0,200).

При оценке суммарного балла по шкале PANSS выявлено статистически значимое взаимодействие между факторами средней дозы луразидона и длительности лечения (F (8, 660) = 5,479, p <0,001, η_p² = 0,06). Динамика и средние различия суммарного балла по шкале PANSS по сравнению с визитом 1 в зависимости от применявшегося уровня доз приведены на рис. 2. При попарном сравнении изменений фоновых значений к визиту 5 выявлены статистически значимые различия между дозой свыше 80 мг и до 120 мг в день (80–120 мг) и дозами от 40 до 80 мг в день (40–80 мг) и свыше 120 и до 160 мг в день включительно (120–160 мг): средние различия 23,85 (95% ДИ 11,12–36,58), t = 4,484, p <0,001 и 10,92 (95% ДИ 2,56–19,27), t = 3,127, p = 0,006 соответственно в сторону превосходства дозы свыше 80 и до 120 мг/день.

 

Рисунок 2. Изменения общего балла (слева) и средние различия по сравнению с посещением 1 (справа) в соответствии с PANSS и средними суточными дозами лурасидона: от 40 мг до 80 мг, более 80 и до 120 мг, и более 120 мг и до 160 мг. 

 

Всего 27 пациентов завершили исследование досрочно, из них при применении суточных доз в интервале 40–80 мг — 5 (38,5% от всех принимавших луразидон в этом диапазоне дозы), при средней суточной дозе в диапазоне 80–120 мг — 8 (9,2%) и при средней суточной дозе 120–160 мг — 14 (22,6%). Средняя продолжительность участия в исследовании составила 31,79 (95% ДИ 21,328–42,244), 60,48 (95% ДИ 57,248–63,710) и 52,26 (95% ДИ 46,613–57,903) у пациентов с достигнутой средней суточной дозой в диапазоне 40–80, 80–120 и 120–160 мг/день соответственно. На рис. 3 приведены результаты анализа выживаемости Каплана — Мейера у пациентов при применении суточных доз в диапазоне 40–80, 80–120 и 120–160 мг соответственно. Дозовый диапазон 80–120 мг ассоциировался со статистически более длительным применением луразидона в сравнении с дозовыми диапазонами 40–80 мг: RMST-различие (Restricted Mean Survival Time — ограниченное среднее время выживания) — 20 (95% ДИ 4–37) дней, z = 1,488, p = 0,01 и 120–160 мг: среднее различие — 8 (95% ДИ 1–14) дней, z = 2,31, p = 0,02).

 

Рисунок 3. Анализ выживаемости Каплана-Мейера в дозировке: от 40 мг до 80 мг, более 80 мг и до 120 мг, а также более 120 мг и до 160 мг. 

 

Анализ переносимости

Суммарная экспозиция луразидона составила 657 120 мг, а суммарная длительность приема — 6207 человеко-дней.

В исследовании зарегистрировано 143 НЯ у 85 пациентов. Полный перечень НЯ приведен в Приложении (табл. S1 в Приложении). Среди наблюдавшихся НЯ 6 возникли у >5% пациентов: акатизия у 22 (13%), тошнота у 19 (11%), тремор у 14 (8%), сонливость у 12 (7%), головная боль у 11 (7%), ухудшение сна у 8 (5%). Из 143 случаев НЯ 71 (49,7%) было легким, 60 (42,0%) умеренными и 12 (8,4%) тяжелыми. В 10 случаях исследование приостановлено преждевременно из-за НЯ: два случая острой дистонии, два случая тремора, два случая нарушения ночного сна, повышенная сонливость, акатизия, пневмония, судорожный припадок. В целом бо́льшая часть НЯ (131 (91,6%) случай) возникли в первые 7 дней терапии, из них 22 (17,8%) случая длились более 1 недели.

Среди всех пациентов выявлена статистически значимая зависимость среднего числа НЯ от уровня достигнутой средней суточной дозы (F = 3,41, p = 0,035, One-way ANOVA). В среднем при применении препарата со средней суточной экспозицией в диапазоне 40–80 мг отмечалось 0,37 НЯ, при экспозиции 80–120 мг/день — 0,8 НЯ и при экспозиции 120–160 мг/день — 1,06 НЯ. Апостериорный попарный анализ продемонстрировал статистически значимые различия по средней частоте возникновения НЯ между дозовыми диапазонами 40–80 и 120–160 мг/день (среднее различие 0,7 (95% ДИ 0,03–1,37), t = 2,54, p = 0,012). Таблица частот типов НЯ в зависимости от достигнутого уровня средних суточных доз приведена в Приложении (табл. S2 в Приложении).

Обсуждение

В краткосрочном обсервационном проспективном исследовании клинической эффективности луразидона в гибких дозах от 40 до 160 мг в сутки в отношении острых симптомов шизофрении, сочетающихся с симптомами депрессии, установлено статистически значимое и клинически существенное улучшение в отношении как психотических, так и депрессивных симптомов. Статистически значимое уменьшение значений по шкалам PANSS и CDSS отмечалось начиная с конца первой недели наблюдения при использовании всех вариантов дозирования луразидона — от 40 до 160 мг в сутки. Мы располагаем обширными данными об эффективности луразидона при купирующей обострение и долгосрочной противорецидивной терапии шизофрении [25, 36, 38, 41], а также в лечении депрессии [35, 40, 44]. Антипсихотическая эффективность луразидона в данном исследовании оказалась сопоставимой с таковой в краткосрочных РКИ [36, 38]. Улучшение психического состояния пациентов со статистически значимым уменьшением выраженности психотических и депрессивных симптомов прослеживалось при использовании луразидона в дозах от 40 до 160 мг в сутки. Однако наиболее заметное снижение общего балла PANSS отмечено при использовании луразидона в суточной дозе 120 мг: средние различия 23,85 (95% ДИ 11,12–36,58), t = 4,484, p <0,001 и 10,92 (95% ДИ 2,56–19,27), t = 3,127, p = 0,006 в сравнении с дозами от 40 до 80 мг и от 120 мг соответственно. Несколько меньшая эффективность луразидона в дозе 160 мг, на наш взгляд, связана с тем, что обычно ее достигали в ходе последовательного повышения интенсивности терапии, когда пациенты не отвечали на 80–120 мг луразидона, т. е. симптомы психоза и депрессии были относительно устойчивы к лечению. Несмотря на это, сохраняется вероятность, что более длинный период наблюдения за пациентами, принимающими луразидон в дозе 160 мг, мог дать несколько иные результаты [48]. Вместе с тем статистически значимое уменьшение общего балла PANSS и суммарного балла CDSS, которое происходило уже в конце первой недели терапии 80 мг луразидона, позволяет предположить, что лечение обострений шизофрении с сопутствующими депрессивными проявлениями следует начинать с 80 мг в день и при необходимости постепенно увеличивать дозу на основании оценок эффективности и безопасности. Максимальное снижение общего балла PANSS и суммарного балла CDSS при назначении луразидона в дозе 120 мг сочеталось с лучшим показателем выживаемости — наибольшим средним временем с момента начала лечения до его прекращения или остановки наблюдения за пациентом.

Полученные результаты подтверждают, что лечение луразидоном характеризуется низким риском метаболических нарушений и повышения массы тела, небольшой выраженностью двигательных нарушений и легкими нарушениями, связанными с серотонинергическим действием. Побочные эффекты, наиболее часто возникавшие при приеме луразидона в этом исследовании (например, тошнота, акатизия, тремор и сонливость), соответствовали известному профилю безопасности препарата. Например, частота акатизии составляла 13%, тошноты — 11%, тремора — 8%, сонливости и головной боли — 7%. НЯ в большинстве случаев оценивались как легкие, изредка — как умеренные. При этом лечение луразидоном в дозе 120 мг в сутки не ассоциировалось с более высокой частотой или тяжестью НЯ по сравнению с дозой 80 мг в сутки. Хороший профиль безопасности луразидона согласуется с данными РКИ [38, 41, 48].

Ограничения исследования

До настоящего времени отсутствует единство во взглядах на само сочетание депрессии и шизофрении и на клиническую картину депрессивных проявлений обострения шизофрении, что ведет к возможному клинико-психопатологическому разнообразию включенных в исследование случаев. С этим, возможно, связана индивидуальная вариативность эффекта терапии луразидоном. Поскольку это исследование не было ослеплено и не включало контрольную группу, можно допустить, что уменьшение выраженности депрессивной симптоматики в какой-то мере стало результатом положительного эффекта самого по себе участия в наблюдательном исследовании или ожидания врачами положительного результата, а не непосредственного эффекта лекарства. Вместе с тем пациенты в процессе данного наблюдения получали стандартную психиатрическую помощь, тот же подход к лечению и такое же взаимодействие с лечащими врачами, что и в течение многих лет без каких-либо дополнительных вмешательств со стороны исследовательского персонала. Ограничения также включают относительно короткую продолжительность наблюдения, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение долгосрочной эффективности луразидона в отношении больных шизофренией, имеющих симптомы депрессии.

Клиническое значение

Мы сообщаем здесь о результатах первого в России многоцентрового наблюдательного исследования эффективности луразидона при лечении обострений шизофрении, сочетающихся с симптомами депрессии. Это исследование показало, что 6-недельный курс лечения луразидоном в назначаемых согласно клинической необходимости дозах от 40 до 160 мг в сутки обеспечивает выраженное и клинически значимое улучшение по общему баллу CDSS (первичный показатель эффективности) и PANSS (ключевой вторичный показатель эффективности) и другим вторичным результатам эффективности (показателям позитивной и негативной симптоматики). Зарегистрированные побочные эффекты, связанные с луразидоном (например, тошнота, акатизия и сонливость), его минимальное влияние на массу тела и метаболические параметры соответствуют профилю безопасности, полученному в РКИ. Результаты этого исследования подтверждают, что луразидон является эффективным и хорошо переносимым вариантом лечения обострения шизофрении, протекающего с сопутствующими депрессивными проявлениями.

Заключение

В 6-недельном наблюдательном проспективном исследовании клинической эффективности в отношении острых симптомов шизофрении, сочетающихся с симптомами депрессии, в условиях реальной клинической практики луразидон в гибких дозах от 40 до 160 мг в сутки продемонстрировал статистически значимое и клинически существенное улучшение состояния пациентов со стороны как психотических симптомов, так и симптомов депрессии. Луразидон хорошо переносился, мало влиял на массу тела, метаболические параметры и неврологический статус пациентов.

Вклад авторов: А.М. Резник и Т.С. Сюняков занимались разработкой проекта; А.М. Резник также выступал как главный координатор по сбору данных с 10 участков; А.М. Резник, И.Ю. Ахмерова, Д.Ю. Бутылин, А.О. Василенко, А.Н. Гвоздецкий, Т.Р. Гизатуллин, Г.В. Гильманшина, Е.А. Голосов, С.А. Колчев, Л.П. Линова, Д.В. Мирон, А.В. Мудрак, И.В. Олейчик, С.В. Сизов, Е.А. Тараканова, О.И. Чеснокова занимались сбором данных; Т.С. Сюняков анализировал данные; Т.С. Сюняков и А.М. Резник написали черновой вариант рукописи, который в дальнейшем дорабатывался А.М. Резником при участии других соавторов.

Финансирование: Наблюдательное исследование спонсировалось ООО «Анджелини Фарма Рус» (Angelini Pharma). Разработка дизайна исследования, сбор и анализ данных, интерпретация результатов осуществлялись авторами. Решение представить данную статью для публикации в журнале Consortium Psychiatricum было принято авторами самостоятельно.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение принципов биоэтики: Данные, представленные в настоящей публикации, являются частью программы исследований молекулярных и нейрофизиологических маркеров эндогенных заболеваний, проводимой в ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 имени Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы» и одобренной Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований от 14.07.2017 (протокол № 12).

Данное приложение является частью первоначальных материалов, которые были предоставлены авторами.

Приложение размещено в том виде, в котором его предоставили авторы.

 

Таблица S1. Перечень и частота нежелательных явлений, наблюдавшихся в исследовании

Нежелательное явление	n	%
Акатизия	22	13
Тошнота	19	11
Тремор	14	8
Сонливость	12	7
Головная боль	11	7
Ухудшение сна	8	5
Головокружение	7	4
Тревога	7	4
Рвота	6	4
Слабость	4	2
Сухость во рту	4	2
Потливость	3	2
Анемия	2	1
Изжога	2	1
Тахикардия	2	1
Абдоминальная боль	2	1
Возбуждение	2	1
Повышение массы тела	2	1
Гиперсаливация	1	1
Гиперседация	1	1
Тошнота, рвота	1	1
Мышечная ригидность	1	1
Пневмония	1	1
Острая дистония	1	1
Тошнота, дискомфорт в животе	1	1
Астения	1	1
Гипокинезия	1	1
Судорожный припадок	1	1
Диарея	1	1
Диспепсия	1	1
Острая дистония	1	1
Паркинсонизм	1	1
Итого	143	100

 

Таблица S2. Ассоциация частоты типов нежелательных явлений и достигнутого уровня средних суточных доз, n (%)

Тип нежелательного явления	Суточная доза, мг			Итого
	40–80	80–120	120–160
Экстрапирамидные симптомы	5 (71,4%)	16 (22,9%)	20 (30,3%)	41 (28,7%)
Общие симптомы	0 (0%)	19 (27,1%)	15 (22,7%)	34 (23,8%)
Желудочно-кишечный тракт	0 (0%)	17 (24,3%)	16 (24,2%)	33 (23,1%)
Стимулирующее действие	0 (0%)	9 (12,9%)	8 (12,1%)	17 (11,9%)
Вегетативные	1 (14,3%)	7 (10%)	2 (3%)	10 (7%)
Гематологические	0 (0%)	1 (1,4%)	1 (1,5%)	2 (1,4%)
Седативное действие	0 (0%)	1 (1,4%)	1 (1,5%)	2 (1,4%)
Метаболические	0 (0%)	0 (0%)	2 (3%)	2 (1,4%)
Инфекционные заболевания	1 (14,3%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (0,7%)
Судорожный припадок	0 (0%)	0 (0%)	1 (1,5%)	1 (0,7%)
Итог	7 (100%)	70 (100%)	66 (100%)	143 (100%)

 

Об авторах

Александр Михайлович Резник

ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»; ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»; ГБУЗ Московской области «Психиатрическая больница № 5»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7076-5901
SPIN-код: 4955-8297

к.м.н., доцент, заведующий кафедрой психиатрии, научный сотрудник 

Россия, Москва; Москва; Хотьково

Тимур Сергеевич Сюняков

ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4334-1601
SPIN-код: 7629-5309

к.м.н., ведущий научный сотрудник

Россия, Москва; Москва

Инесса Юрьевна Ахмерова

ГБУЗ Республики Башкортостан «Республиканская клиническая психиатрическая больница»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5720-1610

к.м.н., заместитель главного врача по лечебной работе

Россия, Уфа; Уфа

Даниил Юрьевич Бутылин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России; Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Городская психиатрическая больница № 6 (стационар с диспансером)»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7055-0065

к.м.н.

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Анастасия Олеговна Василенко

ООО Медицинский центр «Мой Доктор»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6103-8529

к.м.н.

Россия, Ставрополь

Антон Николаевич Гвоздецкий

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8045-1220

к.м.н., кафедра психиатрии и наркологии

Россия, Санкт-Петербург

Тагир Рафаилович Гизатуллин

ГБУЗ Республики Башкортостан «Республиканская клиническая психиатрическая больница»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1075-5648

д.м.н., профессор кафедры психологии, главный внештатный специалист-психиатр Министерства здравоохранения Республики Башкортостан

Россия, Уфа; Уфа

Галина Вадимовна Гильмашина

ГБУЗ Республики Башкортостан «Республиканская клиническая психиатрическая больница»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9755-8750

клинический фармаколог, заведующий отделом внутреннего контроля качества и безопасности медицинской деятельности

Россия, Уфа

Егор Александрович Голосов

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Психиатрическая больница № 1 им. П.П. Кащенко»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4548-8225

заведующий психиатрическим отделением

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Александрович Колчев

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9108-2317

к.м.н., ассистент кафедры психиатрии и наркологии

Россия, Санкт-Петербург

Лидия Павловна Линова

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Психиатрическая больница № 1 им. П.П. Кащенко»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2712-3724

врач-психиатр

Россия, Санкт-Петербург

Даниил Васильевич Мирон

Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Городская психиатрическая больница № 6 (стационар с диспансером)»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4675-5743

врач-психиатр отделения интенсивного оказания психиатрической помощи

Россия, Санкт-Петербург

Александр Владимирович Мудрак

ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1315-516X

врач-психиатр

Россия, Москва

Игорь Валентинович Олейчик

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8344-0620

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний

Россия, Москва

Степан Владимирович Сизов

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8213-5122

к.м.н., старший научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний

Россия, Москва

Елена Александровна Тараканова

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8725-522X

д.м.н.

Россия, Волгоград

Ольга Ивановна Чеснокова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России; Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Городская психиатрическая больница № 6 (стационар с диспансером)»

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5993-6626

врач-психиатр отделения интенсивного оказания психиатрической помощи

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы