Негативные симптомы шизофрении: новые перспективы лечения карипразином
- Авторы: Резник А.М.1,2, Арбузов А.Л.1,3, Мурин С.П.1
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Московский государственный университет пищевых производств»
- Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»
- Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Психиатрическая больница №5»
- Выпуск: Том 1, № 2 (2020)
- Страницы: 43-51
- Раздел: ОБЗОРЫ
- URL: https://consortium-psy.com/jour/article/view/40
- DOI: https://doi.org/10.17650/2712-7672-2020-1-2-43-51
- ID: 40
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Карипразин, новый атипичный антипсихотик, подобно арипипразолу и брекспипразолу, представляющий собой производное пиперазина, был одобрен для лечения шизофрении во многих странах, и в 2019 году – в России. В отличие от большинства других атипичных антипсихотиков, карипразин in vivo в клинически значимых дозах проявляет высокую активность в отношении как дофаминовых D2-рецепторов, так и D3-рецепторов. В моделях на животных карипразин продемонстрировал зависимые от D3 рецептора дофамина прокогнитивные и антиангедонические эффекты, предполагая возможность лечения негативных симптомов. Данный обзор нацелен на выяснение данных об эффективности карипразина при лечении негативных симптомов шизофрении. Был проведен поиск литературы по базам данных международных и российских журналов, опубликованных с 1 января 2010 г. по 1 июня 2020 г. Карипразин продемонстрировал, по крайней мере, сопоставимую эффективность в лечении симптомов шизофрении с активными препаратами сравнения, включая рисперидон и арипипразол. Установлен хороший профиль безопасности. В частности, при использовании карипразина отмечен низкий риск развития метаболического синдрома и появления большинства экстрапирамидных симптомов. Положительное влияние карипразина на негативные симптомы шизофрении может быть связано с устранением вторичных негативных симптомов. Однако из всех атипичных нейролептиков на сегодняшний день только карипразин имеет убедительно, методологически обоснованное преимущество перед рисперидоном в устранении негативных и когнитивных симптомов шизофрении. В то же время изучению влияния карипразина на негативные симптомы шизофрении было посвящено всего 4 исследования. Остается неизученным непосредственное действие на эмоциональные, волевые расстройства, проявления ангедонии, когнитивные симптомы и изменения личности, происходящие у пациентов. Имеются данные, позволяющие предложить наличие лечебного эффекта у карипразина в резистентных случаях. Однако это требует дальнейшей проверки.
Вывод. Карипразин - эффективное и безопасное средство лечения шизофрении, которое может быть эффективным в тех случаях, когда применение других антипсихотиков оказались недостаточно результативным. Карипразин показал доказал свое лечебное действие в отношении негативной симптоматики. Однако для сбора дополнительных данных о долгосрочном лечении шизофрении и особенно негативных симптомов необходимы дальнейшие исследования.
Ключевые слова
Полный текст
Эмоциональные и волевые нарушения, как проявления первичного психического дефекта и облигатные признаки раннего слабоумия (Dementia praecox), впервые определил E. Kraepelin еще в конце позапрошлого века [1]. Привитая J.H. Jackson (1884) [2] на ткань психиатрической клиники доктрина одного из основоположников медицинской методологии XIX века J.R. Reynolds (1861) [3] о негативных признаках, которые представляют собой «потерю жизненных свойств вследствие морфологического дефекта», оказалась необычайно жизнеспособной, доходчивой, релевантной и, поэтому, привлекательной как в теории, так и на практике. Сто лет изучения, непрекращающейся научной дискуссии, использования в практической работе врачей показали, что негативные нарушения представляют центральные, патогномоничные и этиогенетически опосредованные симптомокомплексы [4]. В разное время выделяли разные их комбинации: дефицит выражения эмоций/эмоциональное уплощение/эмоциональную тупость; апатию/абулию; снижение целенаправленности/ослабление внимания/алогию; аутизацию/социальную изоляцию с отгороженностью/нарушение ролевого поведения; неопрятность и пренебрежение социальными нормами/странности в поведении и облике [5, 6, 7]. Последнее время наиболее существенными признаками среди них стали считать две группы нарушений: дефицит эмоциональной экспрессии и апатию с абулией [6, 8]. Нарастающие по мере развития болезни, «ядерные» эмоциональные и волевые, а также типичные когнитивные нарушения объединяют и скрепляют всю концепцию шизофрении. Напротив, различные позитивные проявления и динамические характеристики эндогенного процесса отличаются широчайшим разнообразием и становятся причиной долгих дискуссий относительно диагностических признаков, границ болезни и различных ее вариантов [6, 9, 10, 11, 12]. Взаимодействуя с последними, негативные симптомы, по мнению А.Б. Смулевича и соавт. (2020), выступают в роли «трансформеров», которые видоизменяют характеристики изначально нозологически нейтральных расстройств [13]. Они же, негативные нарушения, создают значительное бремя болезни и чаще всего сохраняются в период ремиссии, когда сильно ослабевает или полностью редуцируется продуктивная психопатологическая симптоматика. В конечном счете, негативные симптомы в наибольшей степени обусловливают плохую социальную адаптацию и снижение профессионального функционирования, глубоко влияющие на все стороны повседневной жизни пациентов [11, 14, 15, 16, 17, 18, 19].
Вместе с тем негативные симптомы даже вне экзацербаций редко проявляются в изолированном виде. Возникающие в продромальном периоде негативные изменения обычно трансформируются имеющимися конституциональными аномалиями или подвергаются генерализующему действию прежде латентных характерологических радикалов, в результате чего в доманифестном периоде мы можем видеть разные варианты личностного искажения, крайними формами которых выступают синдромы экспансивной или дефензивной шизоидии. На этапах стабилизации болезни негативные симптомы объединяются с остаточными позитивными симптомокомлексами, образуя характерные для шизофрении и резко отличающиеся от других психических расстройств психопатологические образования. Мало того, исходно позитивные нарушения, со временем утрачивая многие качественные характеристики и яркость болезненного переживания, расширяют (амплифицируют) негативную составляющую общего психопатологического синдрома [13].
Общий для всех пациентов характер негативных проявлений и последствий шизофрении, их неравномерная выраженность у разных больных, исключительное влияние на другие психопатологические проявления и на все стороны функционирования пациентов на всем протяжении болезни, особенная малая чувствительность к лечению определили то, что этот аспект шизофрении стал рассматриваться в качестве отдельной области с особыми патофизиологическими и терапевтическими последствиями [6, 12]. Хотя считается, что своевременно начатое лечение связано с ослаблением негативных симптомов [20], это может быть сложной задачей, поскольку они нередко развиваются исподволь, медленно, чаще всего образуют вместе с позитивными симптомами различные клинические сочетания, и поэтому их трудно обнаружить или отличить от других клинических признаков [21, 22, 23]. Более того, коварное начало незаметно подкрадывающегося эндогенного процесса предопределяет в дальнейшем его, как правило, непрерывное течение и худший исход, в том числе выраженность дефекта личности [24, 25, 26, 27, 28]. Диагностика пациентов с преимущественно негативными симптомами (без явных психотических признаков) часто откладывается, что приводит к увеличению продолжительности нелеченого психоза [29], которая тесно связана с худшим функциональным исходом [30]. Однако даже правильная диагностика и своевременное начало лечения не обеспечивают равной степени ослабления выраженности позитивных и негативных симптомов – последние значительно менее чувствительны к любой современной терапии [6, 31, 32].
Имеющиеся в нашем распоряжении антипсихотики обоих поколений показывают, в общем, хорошую эффективность при устранении или ослаблении позитивных симптомов шизофрении [33, 34]. В пользу существования прямого или косвенного противонегативного эффекта у антипсихотиков свидетельствует наличие общего, глобального антипсихотического действия, включающего в себя и эффект сдерживания прогредиентности процесса [35]. О его наличии говорит как наблюдающееся в популяции больных шизофренией значительное уменьшение частоты наиболее тяжелых исходных состояний, так и обнаруживаемое ухудшение функциональных исходов в случаях, когда больные долгое время не получали лечения [20]. Однако успехи в борьбе с острыми симптомами шизофрении долгое время явно опережали другие эффекты нейролептиков. Поэтому со временем остро стал вопрос разработки средств предупреждения и коррекции негативных проявлений эндогенных психозов, а также восстановление психосоциального, семейно-бытового и профессионального функционирования, улучшение общего качества жизни пациентов при одновременной минимизации побочных эффектов психофармакотерапии [33, 34].
Использование антипсихотиков второго поколения привело к значительному снижению неврологических побочных эффектов, повышению результативности коррекции аффективных нарушений, улучшению комплаентности больных и повышению их социальной адаптации. Хотя первоначально предполагалось, что атипичные антипсихотики будут оказывать благотворное влияние на первичные негативные симптомы, и это желаемое действие подчеркивается среди эффектов антипсихотиков второго поколения [34]. Однако все чаще слышатся утверждения, что в действительности они не произвели революции в данной области лечения эндогенных психозов [36, 37, 38]. Так, метаанализ, сравнивающий антипсихотики первого и второго поколений, обнаружил, что только 4 препарата второго поколения (амисульприд, клозапин, оланзапин, рисперидон [размеры эффекта = от -0,13 до -0,32]) были более эффективными в отношении негативных симптомов, чем препараты первого поколения. Другие 5 антипсихотических препаратов второго поколения (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипразидон и зотепин), напротив, не подтвердили своего особого влияния на тяжесть негативных симптомов [39]. В связи с этим был даже поставлен вопрос, может ли эффективность в отношении негативных симптомов рассматриваться как основной компонент атипичности антипсихотика [38]. Во втором метаанализе, сравнивающем антипсихотики второго поколения с плацебо, у антипсихотиков выявлена лучшая эффективность при лечении негативных симптомов, чем у плацебо. Однако величина эффекта для негативных симптомов (-0,39) оказалась меньше, чем размеры эффекта для общих симптомов (-0,51) или продуктивных симптомов (-0,48) [39]. Следует отметить, что в большинстве научных работ, включенных в эти метаанализы, были исследованы пациенты с преимущественно позитивными симптомами, поэтому некоторое улучшение, возможно, было связано с изменениями в других областях – снижением остроты психоза, ослаблением депрессии или неврологических осложнений фармакотерапии [38]. Так или иначе, лечение негативных проявлений болезни и их последствий так и осталось главной неудовлетворенной потребностью при оказании помощи больным шизофренией [38].
В некоторой степени завышенные ожидания от антипсихотиков второго поколения были связаны с имеющимся у них действительно более сложным и мультимодальным нейрорецепторным действием, которое, кроме обычного для классических нейролептиков D2-блокирующего действия, включает аффинитет к D3-рецепторам, избирательное влияние на различные дофаминовые пути, антагонизм к ряду серотониновых рецепторов и даже блокаду реаптейка серотонина [35]. Последние 15 лет рецептор дофамина D3 в связи с его преимущественной экспрессией в мезолимбическом пути был идентифицирован как потенциальная нейрохимическая мишень для лечения негативных, когнитивных и эмоциональных симптомов, связанных с шизофренией [40, 41, 42, 43, 44, 45]. Более того, активность ауторецептора D3 оказалась связана с регуляцией синтеза и высвобождения дофамина [46, 47, 48]. Предполагается, что антагонизм к D3-рецептору усиливает дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в определенных областях мозга, таких как префронтальная кора [49, 50], что может помочь смягчить негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Кроме того, привлечение дофаминового рецептора третьего типа в качестве мишени воздействия объясняется надеждой получить новое лекарство, которое не будет вызывать свойственных D2-тропным антипсихотикам психопатологических, неврологических и вегетативных побочных эффектов.
Дальнейший поиск молекул, имеющих аффинитет к D3-рецептору, привел к синтезу нового активного и сильного парциального антагониста D3 и D2 рецепторов и частичного 5-HT1A агониста [44, 51]. Новый препарат, имеющий химическую формулу транс-N-(4-(2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил)циклогексил)-N',N'-диметиламид, был зарегистрирован с международным непатентованным наименованием «карипразин». Химически он относится к производным пиперазина, как, например, арипипразол и брекспипразол, к которым близок по строению [33]. В США он имеет торговое название Vraylar®, а в Европе – Reagila® [52]. В отличие от других антипсихотиков, карипразин в клинически значимых дозах демонстрирует высокую занятость in vivo как D2-рецепторов, так и D3-рецепторов [51, 53]. В моделях на животных он продемонстрировал D3-зависимое позитивное действие на когнитивные функции и антидепрессантоподобное влияние на проявления ангедонии, что указывает на возможность лечения с его помощью негативных симптомов [54, 55]. Карипразин имеет химическое и фармакологическое сходство с арипипразолом. Например, оба действуют как частичные агонисты рецепторов допамина D2 и D3. Однако карипразин значительно более избирателен по отношению к дофаминовому рецептору третьего типа по сравнению с рецептором второго типа [43]. По степени своего сродства к D3-рецепторам карипразин уступает только клозапину. По данным разных исследователей, аффинитет карипразина к D3-рецепторам, измеренный на клонированных рецепторах человека in vitro, превышает его же аффинитет к клонированным человеческим D2-рецепторам in vitro в 6–10 раз [43, 56, 57, 58]. В недавнем исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у здоровых взрослых карипразин показал значительную занятость дофаминового рецептора D3 (N60%) даже в дозе 1 мг/сут [53]. У пациентов с шизофренией при дозе 1,5 мг/сут процент оккупации D2- и D3-рецепторов превысил 69–75% [59]. Тот факт, что карипразин является слабым парциальным агонистом, а не полным антагонистом D2- и D3-дофаминовых рецепторов, обеспечивает возможность достижения при лечении его терапевтическими дозами очень высокого процента занятости D2- и D3-дофаминовых рецепторов (приближающегося к 90–100%) без развития выраженных экстрапирамидных симптомов, что совершенно недостижимо без развития тяжелых ЭПС и даже абсолютной акинезии при использовании полных антагонистов D2-рецепторов, будь то классические нейролептики или атипичные антипсихотики [50, 60]. Все это обеспечивает эффективность карипразина в случаях резистентной шизофрении, при которой обеспечиваемая антипсихотиками обоих поколений 60–80% степень занятости D2-рецепторов оказывается недостаточной для получения терапевтического эффекта [50, 60]. Мало того, получены данные, что карипразин при длительном приеме способен повышать плотность D3-рецепторов в ряде областей мозга. Между тем у нелеченых больных шизофренией обычно экспрессия D3-рецепторов (образование их на цитоплазматической мембране) исходно снижена в противоположность повышенной экспрессии D2-рецепторов. Таким образом, апрегуляция D3-рецепторов (регуляция, направленная на повышение плотности рецепторов), скорее всего, является полезным эффектом карипразина [61]. Мало того, применение карипразина косвенным механизмом приводит к апрегуляции и функциональной активности NMDA-рецепторов, чего не наблюдается при применении других неклозапиновых антипсихотиков [61]. Иными словами, есть основания считать карипразин в настоящее время единственным препаратом способным оказывать влияние на основное звено патогенеза шизофрении, так как именно гипофункция NMDA-рецепторов, как принято считать сегодня, лежит в основе патогенеза шизофрении и вторично обусловливает наблюдаемые при ней нарушения в работе дофаминергической и серотонинергической системы мозга [50].
Будучи парциальным агонистом с рецепторной избирательностью, карипразин повышает активность недостимулированных внутренними агонистами систем и предотвращает избыточную и вредную стимуляцию повышенным уровнем эндогенного агониста в другой системе. В частности, он преимущественно подавляет чрезмерную спонтанную активность мезолимбических дофаминергических нейронов, что обусловливает его общую и избирательную антипсихотическую активность, и повышает активность нейронов мезокортикального тракта, что обеспечивает антинегативное и прокогнитивное действие [58]. При этом он почти не оказывает влияния на дофаминергические нейроны нигростриарной системы, и поэтому имеет низкий риск провоцирования ЭПС, акатизии и поздней дискинезии. Также карипразин слабо влияет на рецепторы тубероинфундибулярного пути, чем объясняется низкий риск гиперпролактинемии и сексуальных нарушений [50, 62].
Карипразин является агонистом 5-HT1A-серотониновых рецепторов, сильным антагонистом 5-HT2B, умеренным антагонистом 5-HT2A и слабым антагонистом 5-HT2C-серотониновых рецепторов [43, 57, 63]. Эти его рецепторные свойства способствуют повышению уровней дофамина и норадреналина в префронтальной коре, уровня дофамина в нигростриарном и тубероинфундибулярном трактах и таким образом дополнительно уменьшают вероятность экстрапирамидных симптомов, гиперпролактинемии, нейролептических депрессий, индуцированных антипсихотиками негативных нарушений и когнитивного дефицита [50, 57].
Достоинством карипразина следует считать также отсутствие антагонизма к M3-холинергическим (мускариновым) рецепторам, а также низкий аффинитет к H1-гистаминовым и серотониновым 5-HT2C-рецепторам, что предопределяет у него почти полное отсутствие таких эффектов, как чрезмерная сонливость, повышение аппетита, прибавку веса, обеспечивает низкий риск метаболических нарушений и сахарного диабета [50, 57, 64, 65].
Обобщая анализ особенностей фармакодинамики и ожидаемых ее клинических эффектов можно сказать следующее. Присущее карипразину преобладающее влияние на D3-рецепторы в сочетании с его парциальным агонизмом к ним дает основание ожидать при его применении благотворное воздействие на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении [33, 42, 43, 55], лечебный эффект в резистентных случаях [33, 60], а также небольшой риск нежелательных явлений [33].
Общая эффективность карипразина при лечении шизофрении была показана в ряде РКИ и проявлялась его превосходством в различных дозировках (от 1,5 мг до 9 мг в день) над плацебо по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) и по шкале общего клинического впечатления [57, 62, 66, 67, 68]. Вместе с тем влияние карипразина на острую психотическую симптоматику не превосходило эффективности других антипсихотиков, например, рисперидона [62].
В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) карипразина в долгосрочной поддерживающей терапии рекомендованными дозами от 1,5 до 6 мг в сутки была установлена его высокая, превосходящая в два раза плацебо, противорецидивная активность [Durgam S. et al., 2016], безопасность и хорошая переносимость [69, 70], а также превосходящая, например, рисперидон, активность в отношении негативной, аффективной симптоматики, когнитивных нарушений, а также положительное влияние на качество жизни больных [71, 72]. При этом для достижения хорошего эффекта в лечении негативных симптомов реже требовалось назначения относительно высоких доз карипразина. Надо сказать, что выраженные отличия во влиянии на негативные симптомы отмечались при длительной терапии, т.е. для получения положительного эффекта в данном вопросе может потребоваться более продолжительное лечение, чем обычно требуется для оценки эффективности влияния на позитивную симптоматику [71].
Метаанализ, обобщающий данные 21 РКИ, позволил авторам сделать вывод, что из всех неклозапиновых антипсихотиков только для карипразина в сравнении с рисперидоном убедительно, методологически корректно доказано преимущество в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении. В этом отношении для всех остальных атипичных антипсихотиков продемонстрировано лишь преимущество над классическим нейролептиком (галоперидолом). Попарные сравнения других неклозапиновых антипсихотиков второго поколения между собой дали противоречивые результаты, или же использованные в исследованиях выборки пациентов оказались малы для того, чтобы делать однозначные выводы [73].
Уменьшение выраженности негативных симптомов наблюдается с течением времени на фоне лечения карипразином как клинически стабильных пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами, так и пациентов с ухудшением течения болезни, проявляющимся преимущественно усилением негативной симптоматики [38]. Например, карипразин в суточной дозе 4,5-6 мг спустя 6 недель применения оказался эффективным средством лечения негативных проявлений у пациентов с обострением шизофрении, проявляющимся умеренными или тяжелыми негативными симптомами без преобладания позитивных симптомов [38]. В частности, для обеих доз карипразина по сравнению с плацебо на 6-й неделе лечения оказался значимо выше процент пациентов, которые соответствовали критериям ответа по фактору оценки позитивных симптомов шкалы PANSS (PANSS factor score for negative symptoms – PANSS-FSNS). В состав фактора оценки негативных симптомов входят значения следующих пунктов: уплощение аффекта (N1), эмоциональная отстраненность (N2), недостаточный раппорт (N3), пассивно-апатический социальный уход (N4), недостаток спонтанности и плавности беседы (N6), двигательная заторможенность (G7), активное социальное уклонение (G16) [74]. В отличие от карипразина различия PANSS-FSNS для рисперидона и арипипразола по сравнению с плацебо не соответствовали статистической значимости. Эти результаты свидетельствуют о том, что карипразин эффективен при лечении обострений шизофрении, когда отмечается преобладание умеренных и тяжелых негативных симптомов и без значительного усиления позитивных симптомов. При этом похоже, что влияние карипразина на негативные симптомы, по крайней мере, частично независимо от улучшения позитивных и экстрапирамидных симптомов [38]. Последнее представляется весьма важным, поскольку улучшение негативных симптомов часто бывает вторичным по отношению к эффектам в других психопатологических доменах, что затрудняет выявление эффектов лечения непосредственно первичных негативных симптомов.
Наконец, интерес вызывают данные об эффективности карипразина в отношении ослабления симптомов и восстановления социального функционирования в случаях, когда пациенты прежде многие годы не получали лечения и имели как стойкие позитивные, так и тяжелые негативные проявления шизофрении [38].
Имея меньшую по сравнению с арипипразолом внутреннюю агонистическую активность по отношению к D2-рецептору, карипразин гораздо реже арипипразола вызывает обострение продуктивной психопатологической симптоматики (бреда, галлюцинаций), возбуждение, тревогу или бессонницу в начале терапии [33].
В связи с довольно высокой нейрорецепторной избирательностью, карипразин отличается меньшим, по сравнению с арипипразолом и брекспипразолом, потенциалом вызывания метаболических побочных эффектов, улучшенной переносимостью и безопасностью. В частности, по сравнению с ними он менее склонен вызывать прибавку массы тела, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или гипергликемию, реже вызывает развитие сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Уровень метаболических побочных эффектов при применении карипразина не отличается от плацебо [57, 65, 68]. Низкая частота метаболических побочных эффектов выгодно отличает препарат от других антипсихотиков второго поколения. Среди экстрапирамидных симптомов при использовании карипразина чаще всего отмечается акатизия, что объясняется механизмом действия препарата [33]. Вместе с тем, повышение вероятности акатизии невелико по сравнению с применением плацебо и оно меньше, чем у арипипразола. Вызванная карипразином акатизия по шкале Барни обычно не бывает тяжелой [65].
В заключение можно сказать, что с учетом доказанной купирующей, противорецидивной активности, имеющихся преимуществ в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении, данных об эффективности в резистентных случаях, в сочетании с хорошим профилем безопасности, карипразин может стать хорошим дополнением к уже имеющимся средствам лечения шизофрении и других первичных психотических расстройств. Хорошие перспективы использования данного препарата открываются в связи с полученными данными о его надежным противорецидивным действием, эффективностью при лечении запущенных случаев, а также способностью ослаблять выраженность негативных симптомов. Вместе с тем остается недостаточно изученным влияние карипразина на различные составляющие дефект-синдрома. Интересным может стать изучение характера влияния нового антипсихотика на общие психопатологические синдромы, образующиеся из своеобразных комбинаций позитивных и негативных нарушений в периоды стабилизации различных клинических вариантов шизофрении.
Вклад авторов
А.М. Резник: написание обзора и редакция статьи.
А.Л. Арбузов: первичный анализ данных литературы, подготовка макета статьи, оформление списка литературы в соотвествии с требованиями редакции журнала.
С.П. Мурин: поиск научных материалов по теме исследования, перевод иностранной литературы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Об авторах
Александр Михайлович Резник
Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Московский государственный университет пищевых производств»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»
Email: a.m.reznik1969@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7076-5901
SPIN-код: 4955-8297
к.м.н., доцент, заведующий кафедрой психиатрии ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»
Россия, Москва; МоскваАлександр Леонидович Арбузов
Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Московский государственный университет пищевых производств»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Психиатрическая больница №5»
Email: arbuzov_dr@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8940-9299
к.м.н., доцент кафедры психиатрии ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»
Россия, Москва; ХотьковоСергей Павлович Мурин
Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Московский государственный университет пищевых производств»
Автор, ответственный за переписку.
Email: Sergejmurin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5770-8956
преподаватель кафедры психиатрии ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»
Россия, МоскваСписок литературы
- Kraepelin E. Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studirende und Aerzte. Leipzig: Verlag von J.A. Barth; 1899. https://archive.org/details/psychiatrieeinle02krae/page/n7/mode/2up
- Jackson JH. A dynamic interplay between positive and negative factors in insanity. Levels of dissolution and mental symptoms. Dialogues in philosophy, mental and neuro sciences. 2020; 13 (1): 23-31. http://www.crossingdialogues.com/Ms-E20-01.htm
- Reinolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic convulsive diseases. London: John Churchill, New Burlington street, 1861. https://archive.org/details/b21496134/page/n5/mode/2up
- van Rooijen G, Isvoranu AM, Meijer CJ, et al. A symptom network structure of the psychosis spectrum. Schizophr Res. 2017; 189: 75-83. doi: 10.1016/j.schres.2017.02.018.
- Hawkins KA, McGlashan TH, Quinlan D, et al. Factorial structure of the Scale of Prodromal Symptoms. Schizophr Res. 2004;68(2-3):339-347. doi: 10.1016/S0920-9964(03)00053-7.
- Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter WT Jr, Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219. doi: 10.1093/schbul/sbj053.
- Sayers SL, Curran PJ, Mueser KT. Factor structure and construct validity of the scale for the assessment of negative symptoms. Psychol Assessment. 1996; 8: 269–280. doi: 10.1037/1040-3590.8.3.269.
- Шмуклер А.Б. Шизофрения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 176 с. [Shmukler AB. Shizofreniya. M.: GEOTAR-Media, 2017. (In Russian)].
- Снежневский А.В. (1966) О течении и нозологическом единстве шизофрении (Методика и результаты исследования). Вестник Академии медицинский наук СССР. 3: 3-10. [Snezhnevskij AV. On the course and nosological unity of schizophrenia (Methodology and research results). O techenii i nozologicheskom edinstve shizofrenii (Metodika i rezul'taty issledovaniya). Vestnik Akademii medicinskij nauk SSSR. 1966; 3: 3-10. (In Russian)].
- Снежневский А.В. (1969) Шизофрения и проблемы общей патологии. Вестник Академии медицинский наук СССР. 4: 3-8. [Snezhnevskij AV. Schisophrenia and problems of general pathology. Shizofreniya i problemy obshchej patologii. Vestnik Akademii medicinskij nauk SSSR. 1969: 4: 3-8. (In Russian)].
- Foussias G, Remington G. Negative symptoms in schizophrenia: avolition and Occam's razor. Schizophr Bull. 2010;36(2):359-369. doi: 10.1093/schbul/sbn094.
- Strauss JS, Carpenter WT, Bartko JJ. An approach to the diagnosis and understanding of schizophrenia: part III. speculations on the processes that underlie schizophrenic symptoms and signs. Schizophrenia Bulletin. 1974; 1 (11): 61–75. doi: https://doi.org/10.1093/schbul/1.11.61.
- Смулевич А.Б., Клюшник Т.П., Лобанова В.М., Воронова Е.И. Негативные и позитивные расстройства при шизофрении (аспекты созависимости, психопатологии, патогенеза). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (6 вып 2.): 13-22. [Smulevich AB, Kluschnik ТP, Lobanova VМ, Voronova ЕI. Negative and positive disorders of schizophrenia (issues of co-dependence, psychopathology and pathogenesis). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020; 120 (6): 13-22 (In Russian)]. doi: 10.17116/jnevro202012006213.
- Hunter R, Barry S. Negative symptoms and psychosocial functioning in schizophrenia: neglected but important targets for treatment. Eur Psychiatry. 2012;27(6):432-436. doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.02.015.
- Marder SR, Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry. 2017; 16(1): 14-24. doi: 10.1002/wps.20385.
- Milev P, Ho BC, Arndt S, Andreasen NC. Predictive values of neurocognition and negative symptoms on functional outcome in schizophrenia: a longitudinal first-episode study with 7-year follow-up. Am J Psychiatry. 2005; 162(3): 495-506. doi: 10.1176/appi.ajp.162.3.495.
- Rabinowitz J, Berardo CG, Bugarski-Kirola D, Marder S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: a CATIE analysis. Schizophr Res. 2013;150(2-3):339-342. doi: 10.1016/j.schres.2013.07.014.
- Rabinowitz J, Werbeloff N, Caers I, et al. Negative symptoms in schizophrenia--the remarkable impact of inclusion definitions in clinical trials and their consequences. Schizophr Res. 2013; 150 (2-3): 334-338. doi: 10.1016/j.schres.2013.06.023.
- Suttajit S, Pilakanta S. Predictors of quality of life among individuals with schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1371-1379. Published 2015 May 28. doi: 10.2147/NDT.S81024
- Boonstra N, Klaassen R, Sytema S, et al. Duration of untreated psychosis and negative symptoms--a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Schizophr Res. 2012;142(1-3):12-19. doi: 10.1016/j.schres.2012.08.017
- Бархатова А.Н. Прогностическое значение психопатологической структуры ремиссий в инициальной стадии шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (3): 5-11. [Barkhatova AN. Prognostic importance of the psychopathological remission structure at the initial stage of schizophrenia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019; 119 (3): 5-11. (In Russian)]. doi: 10.17116/jnevro20191190315.
- Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter J. A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58 (2): 165–1671. doi: 10.1001/archpsyc.58.2.165.
- Galderisi S, Mucci A, Buchanan RW, Arango C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. Lancet Psychiatry. 2018;5(8):664-677. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30050-6
- Наджаров Р.А. Формы течения шизофрении. Шизофрения: мультидисциплинарное исследование. Под ред. А.В. Снежневского. М.: Медицина, 1972. [Nadzharov RA. Formy techeniya shizofrenii. Shizofreniya: mul'tidisciplinarnoe issledovanie. Pod red. A.V. Snezhnevskogo. M.: Medicina, 1972. (In Russian)].
- Наджаров Р.А., Смулевич А.Б. Клинические проявления шизофрении. Формы течения. Руководство по психиатрии. Под ред. А.В. Снежневского. – Т. 1. М.: Медицина, 1983. [Nadzharov RA, Smulevich AB. Klinicheskie proyavleniya shizofrenii. Formy techeniya. Rukovodstvo po psihiatrii. Pod red. A.V. Snezhnevskogo. = Clinical manifestations of schizophrenia. Flow forms. Psychiatric Guide. Ed. A.V. Snezhnevsky. – T. 1. M.: Medicina, 1983. (In Russian)].
- Kao YC, Liu YP. Effects of age of onset on clinical characteristics in schizophrenia spectrum disorders. BMC Psychiatry. 2010;10:63. Published 2010 Aug 18. doi: 10.1186/1471-244X-10-63
- Immonen J, Jääskeläinen E, Korpela H, Miettunen J. Age at onset and the outcomes of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Early Interv Psychiatry. 2017;11(6):453-460. doi: 10.1111/eip.12412
- Murru A, Carpiniello B. Duration of untreated illness as a key to early intervention in schizophrenia: A review. Neurosci Lett. 2018;669:59-67. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.003
- Molnar MJ, Jimoh IJ, Zeke H, Palásti Á, Fedor M. Early-Onset Schizophrenia With Predominantly Negative Symptoms: A Case Study of a Drug-Naive Female Patient Treated With Cariprazine. Front Pharmacol. 2020;11:477. Published 2020 Apr 23. doi: 10.3389/fphar.2020.00477
- Perkins DO, Gu H, Boteva K, Lieberman JA. Relationship between duration of untreated psychosis and outcome in first-episode schizophrenia: a critical review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2005;162(10):1785-1804. doi: 10.1176/appi.ajp.162.10.1785
- Leucht S, Kane JM, Kissling W, Hamann J, Etschel E, Engel RR. What does the PANSS mean? Schizophr Res. 2005; 79 (2-3): 231-238. doi: 10.1016/j.schres.2005.04.008
- Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 2009;14(4):429-447. doi: 10.1038/sj.mp.4002136Epub 2008 Jan 8. PMID: 18180760.
- Быков Ю.В., Беккер Р.А., Морозов П.В. Эффективность карипразина в лечении шизофрении, особенно с преобладанием негативной симптоматики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (5): 27-37 [Bykov YU.R., Bekker R.A., Morozov P.V. The effectiveness of cariprazine in the treatment of schizophrenia, especially with a predominance of negative symptoms. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya = Psychiatry and Psychopharmacology. 2018; 20 (5): 27-37. In Russian]. https://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-02-2020/kariprazin_kak_sotsializiruyushchiy_preparat_pri_shizofrenii_ obzor_literatury/. Russian.
- Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I, et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag. 2017; 29;13: 757-777. doi: 10.2147/TCRM.S117321.
- Мосолов С.Н., Капителли С.Г., Цукарзи Э.Э. Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина – клинической практике). Под ред. С.Н. Мосолова. – М.: Изд-во «Социально-политическая мысль», 2012. – С. 11–60. [Mosolov SN, Kapitelli SG, Cukarzi EE. Antipsychotic Pharmacotherapy for schizophrenia: from scientific evidence to clinical guidelines. Biologicheskie metody terapii psihicheskih rasstrojstv (dokazatel'naya medicina – klinicheskoj praktike). Pod red. S.N. Mosolova = Biological methods of therapy for mental disorders (evidence-based medicine - clinical practice). Ed. S.N. Mosolov. – M.: Izd-vo «Social'no-politicheskaya mysl'», 2012. In Russian].
- Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(6):633-647. doi: 10.1001/archpsyc.64.6.633
- Nasrallah H, Tandon R, Keshavan M. Beyond the facts in schizophrenia: closing the gaps in diagnosis, pathophysiology, and treatment. Epidemiol Psychiatr Sci. 2011;20(4):317-327. doi: 10.1017/s204579601100062x
- Earley W, Guo H, Daniel D, et al. Efficacy of cariprazine on negative symptoms in patients with acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data. Schizophr Res. 2019;204:282-288. doi: 10.1016/j.schres.2018.08.020
- Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373(9657):31-41. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61764-X
- Gross G, Drescher K. The role of dopamine D(3) receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. Handb Exp Pharmacol. 2012;(213):167-210. doi: 10.1007/978-3-642-25758-2_7
- Gyertyán I, Sághy K, Laszy J, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favourable antipsychotic-like activity in rodent models: II. behavioural characterisation of RG-15. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):529-539. doi: 10.1007/s00210-008-0311-x
- Joyce JN, Millan MJ. Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discov Today. 2005;10(13):917-925. doi: 10.1016/S1359-6446(05)03491-4
- Kiss B, Laszlovszky I, Horváth A, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favourable antipsychotic-like activity in rodent models: I. neurochemical characterisation of RG-15. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):515-528. doi: 10.1007/s00210-008-0308-5
- Laszy J, Laszlovszky I, Gyertyán I. Dopamine D3 receptor antagonists improve the learning performance in memory-impaired rats. Psychopharmacology (Berl). 2005;179(3):567-575. doi: 10.1007/s00213-004-2096-z
- Leggio GM, Salomone S, Bucolo C, et al. Dopamine D(3) receptor as a new pharmacological target for the treatment of depression. Eur J Pharmacol. 2013;719(1-3):25-33. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.07.022
- Aretha CW, Sinha A, Galloway MP. Dopamine D3-preferring ligands act at synthesis modulating autoreceptors. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274(2):609-613.
- Millan MJ, Svenningsson P, Ashby CR Jr, et al. S33138 [N-[4-[2-[(3aS,9bR)-8- cyano-1,3a,4,9b-tetrahydro[1]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2((3H)-yl)-ethyl] phenylacetamide]]], a preferential dopamine D3 versus D2 receptor antagonist and potential antipsychotic agent. II. A neurochemical, electrophysiological and behavioral characterization in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324 (2), 600–611. doi: 10.1124/jpet.107.134536.
- Pugsley TA, Davis MD, Akunne HC, et al. Neurochemical and functional characterization of the preferentially selective dopamine D3 agonist PD 128907. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(3):1355-1366.
- Lacroix LP, Hows ME, Shah AJ, Hagan JJ, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors enhances monoaminergic and cholinergic neurotransmission in the rat anterior cingulate cortex. Neuropsychopharmacology. 2003;28(5):839-849. doi: 10.1038/sj.npp.1300114
- Stahl SM. Drugs for psychosis and mood: unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 2017 Oct;22(5):375-384. doi: 10.1017/S1092852917000608. PMID: 28965530.
- Gyertyán I, Kiss B, Sághy K, et al. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents. Neurochem Int. 2011;59(6):925-935. doi: 10.1016/j.neuint.2011.07.002
- Roberts RJ, Findlay LJ, El-Mallakh PL, El-Mallakh RS. Update on schizophrenia and bipolar disorder: focus on cariprazine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:1837-1842. Published 2016 Jul 25. doi: 10.2147/NDT.S97616
- Girgis RR, Slifstein M, D'Souza D, et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [(11)C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(19-20):3503-3512. doi: 10.1007/s00213-016-4382-y
- Duric V, Banasr M, Franklin T, et al. Cariprazine Exhibits Anxiolytic and Dopamine D3 Receptor-Dependent Antidepressant Effects in the Chronic Stress Model. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20(10):788-796. doi: 10.1093/ijnp/pyx038
- Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I, et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 2013;226(1):91-100. doi: 10.1007/s00213-012-2896-5
- McCormick PN, Kapur S, Graff-Guerrero A, et al. The antipsychotics olanzapine, risperidone, clozapine, and haloperidol are D2-selective ex vivo but not in vitro. Neuropsychopharmacology. 2010;35(8):1826-1835. doi: 10.1038/npp.2010.50
- Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(2):193-206. doi: 10.1517/17425255.2013.759211
- Werner FM, Coveñas R. New developments in the management of schizophrenia and bipolar disorder: potential use of cariprazine. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1657-1661. Published 2015 Nov 2. doi: 10.2147/TCRM.S64915
- Potkin S, Keator D, Mukherjee J, et al. Dopamine D3 and D2 receptor occupancy of cariprazine in schizophrenic patients. Europ. Neuropsychopharmacol. 2009; 19 (3): 316. doi: 10.1016/S0924-977X(09)70472-9.
- Seneca N, Finnema SJ, Laszlovszky I, et al. Occupancy of dopamine D₂ and D₃ and serotonin 5-HT₁A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography. Psychopharmacology (Berl). 2011;218(3):579-587. doi: 10.1007/s00213-011-2343-z
- Choi YK, Adham N, Kiss B, Gyertyán I, Tarazi FI. Long-term effects of cariprazine exposure on dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 2014;19(3):268-277. doi: 10.1017/S1092852913000680
- Caccia S, Invernizzi RW, Nobili A, Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:319-328. doi: 10.2147/TCRM.S35137
- De Deurwaerdère P. Cariprazine: New dopamine biased agonist for neuropsychiatric disorders. Drugs Today (Barc). 2016; 52 (2): 97-110. doi: 10.1358/dot.2016.52.2.2461868
- Durgam S, Starace A, Li D, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res. 2014; 152 (2-3): 450-457. doi: 10.1016/j.schres.2013.11.041
- Durgam S, Earley W, Li R, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial [published correction appears in Schizophr Res. 2018 Feb;192:493]. Schizophr Res. 2016; 176 (2-3): 264-271. doi: 10.1016/j.schres.2016.06.030
- Медведев А.Е. Карипразин – новый антипсихотик для лечения шизофрении. Современная терапия психических расстройств. 2019; 1: 22-29. [Medvedev AE. Cariprazine – Novel Antipsychotic for the Treatment of Schizophrenia. Sovremennaya terapiya psihicheskih rasstrojstv = The Journal of Current Therapy of Mental Disorders. 2019; 1: 22-29. In Russian]. doi: https://doi.org/10.21265/PSYPH.2019.59.55.004.
- Шмуклер АБ. Карипразин – антипсихотик с новыми уникальными потенциальными возможностями для лечения шизофрении и аффективных расстройств. Социальная и клиническая психиатрия. 2014; 24 (2): 72–5. [Shmukler AB. Kariprazin – antipsikhotik s novymi unikal'nymi potentsial'nymi vozmozhnostiami dlia lecheniia shizofrenii i affektivnykh rasstroistv. Socialnaya i klinicheskaya psihiatriya = Social and Clinical Psychiatry. 2014; 24 (2): 72–5. In Russian]. https://psychiatr.ru/magazine/scp/39/737
- Kane JM, Zukin S, Wang Y, et al. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(4):367-373. doi: 10.1097/JCP.0000000000000346
- Cutler AJ, Durgam S, Wang Y, et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study. CNS Spectr. 2018;23(1):39-50. doi: 10.1017/S1092852917000220
- Durgam S, Greenberg WM, Li D, et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology (Berl). 2017;234(2):199-209. doi: 10.1007/s00213-016-4450-3
- Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 18;389(10074):1102]. Lancet. 2017;389(10074):1103-1113. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30060-0
- Németh B, Molnár A, Akehurst R, et al. Quality-adjusted life year difference in patients with predominant negative symptoms of schizophrenia treated with cariprazine and risperidone. J Comp Eff Res. 2017;6(8):639-648. doi: 10.2217/cer-2017-0024
- Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018;268(7):625-639. doi: 10.1007/s00406-018-0869-3
- Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials [published correction appears in J Clin Psychiatry 1998 Apr;59(4):200]. J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546. doi: 10.4088/jcp.v58n1205