Фармакологические стратегии модуляции аппетита при расстройствах пищевого поведения: нарративный обзор литературы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Расстройства пищевого поведения (РПП) в последнее время все чаще оказываются в фокусе внимания исследователей, что обусловлено ростом их распространенности в разных возрастных популяциях и существенным вкладом в глобальное бремя болезней [1]. Выделяют три основных типа РПП: нервная анорексия, нервная булимия и компульсивное переедание, а также различные атипичные и неуточненные варианты [2].

Нервная анорексия характеризуется серьезным дефицитом массы тела веса, сопровождающимся интенсивным страхом набрать вес, строгой и ограничительной диетой и очищающим поведением (самоиндуцируемая рвота, злоупотребление слабительными, использование мочегонных средств и т. д.) [3]. Этот тип РПП сопровождается наиболее высокой летальностью среди психических расстройств [2]. Нервная булимия характеризуется повторяющимися эпизодами переедания; за каждым эпизодом следуют действия, направленные на компенсацию избыточного потребления пищи и предотвращение увеличения веса (вызывание рвоты, прием слабительных, диета в течение длительного времени, чрезмерные занятия физическими упражнениями) [3]. Компульсивное переедание сопровождается повторяющимися эпизодами употребления большого количества пищи в сочетании с чувством потери контроля над этим процессом [3]. За этими эпизодами часто следуют стыд, отвращение или депрессивные мысли, но в отличие от нервной булимии, действия, направленные на предотвращение набора массы тела, как правило, отсутствуют [3].

В лечении РПП приоритетное значение традиционно придается психосоциальным интервенциям, тогда как фармакотерапии, как правило, отводится второстепенная роль [4, 5]. Между тем хорошо известно, что многие экзогенные вещества могут существенно изменять аппетит и объем потребляемой пищи — как в сторону снижения, так и увеличения [6, 7]. В число этих веществ входят и лекарственные препараты, и психоактивные субстанции (легальные и запрещенные) [8–12]. Например, некоторые вещества, обладающие аддиктивным потенциалом, в частности никотин и психостимуляторы, снижают аппетит [8, 9]. Данный эффект лежит в основе использования производных амфетамина в качестве аноректиков в комплексной терапии ожирения на протяжении уже нескольких десятилетий [10]. Многие антипсихотики, напротив, способствуют повышению аппетита и набору массы тела [11]. Повышение аппетита сопряжено и с употреблением некоторых психоактивных веществ, например, каннабиса [12].

Однако при обилии фармакологических субстанций, потенциально влияющих на аппетит и пищевое поведение, наблюдается явный дефицит лекарственных средств, официально зарегистрированных для терапии РПП. В Российской Федерации (РФ) лишь один препарат — антидепрессант флуоксетин — разрешен к применению при РПП, а именно при нервной булимии¹. В США для лечения РПП зарегистрирован еще один препарат: лиздексамфетамин [13]. Этот психостимулятор, применяемый для терапии синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, недавно получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The United States Food and Drug Administration, FDA) для использования при компульсивном переедании [13]. Помимо двух перечисленных соединений, на фармацевтическом рынке представлен ряд лекарственных препаратов, одобренных для лечения избыточной массы тела [14]. Предположительно эти препараты могут иметь терапевтический потенциал и при РПП.

На сегодняшний день отсутствует консенсус относительно фармакотерапевтических алгоритмов при различных вариантах РПП. Существующие национальные руководства и клинические рекомендации не всегда согласуются между собой [4, 5, 15]. На практике психотропные препараты при РПП часто назначаются для терапии сопутствующих психических нарушений (тревоги, депрессии, обсессий), а также для коррекции нарушенного восприятия образа тела и бредового мышления [15, 16]. При этом возможности препаратов в отношении непосредственного влияния на эндогенные механизмы регуляции аппетита нередко игнорируются. По мнению авторов, в историческом контексте определенный скепсис к фармакотерапевтическим интервенциям был, вероятно, в значительной мере связан с недостаточным пониманием нейробиологических основ формирования РПП. Вместе с тем полученные за последние годы данные экспериментальных и нейрофизиологических исследований существенно расширяют наши представления о нейробиологических механизмах регуляции пищевого поведения.

Исходя из этого, цель настоящего обзора — проанализировать и обобщить имеющиеся нейробиологические данные о механизмах центральной регуляции пищевого поведения для обоснования фармакологических стратегий модуляции аппетита при РПП.

МЕТОДЫ

Авторами выполнен поиск литературы, опубликованной за период с января 2013 по март 2023 года в электронных базах данных PubMed и Web of Science. Данный временной период был выбран для анализа в связи с растущим на протяжении последнего десятилетия объемом научных исследований в области нейробиологии и терапии РПП, включая инновационные фармакотерапевтические подходы, основанные на перспективных фармакологических стратегиях. Поисковые запросы включали ключевые слова “eating disorders”, “anorexia nervosa”, “bulimia nervosa”, “binge eating disorder”, “appetite”, “eating behavior”, “obesity”, “neurobiology”, “pharmacotherapy”, “pharmacological strategies” и “drug treatment”, “antidepressants”, “antipsychotics”, “psychostimulants”. При этом используемые для поиска ключевые слова объединяли две взаимосвязанные области, например, “eating disorders” AND “pharmacotherapy”.

Исследования считались приемлемыми, если они включали данные о нейробиологических механизмах регуляции аппетита и пищевого поведения, а также результаты клинических исследований лекарственных препаратов при различных вариантах РПП. Включались исследования, связанные с темой обзора, независимо от их дизайна. Поскольку ряд релевантных исследований был опубликован до 2013 года, их результаты также включались в обзор, если расценивались как важные. Для поиска этих исследований использовались ссылки из более поздних работ, вошедших в обзор. Для обобщения полученной информации использовался описательный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего включено 51 исследование. Из них в период с января 2013 по март 2023 года опубликовано 40 работ, оставшиеся 11 опубликованы ранее.

В данном разделе будут представлены нейробиологические механизмы центральной регуляции пищевого поведения, имеющие отношение к известным фармакодинамическим эффектам лекарственных препаратов. Далее будут обозначены фармакологические стратегии, основанные на направленном влиянии препаратов на нейрохимические звенья, вовлеченные в регуляцию аппетита. Каждая стратегия будет подтверждена результатами клинических исследований соответствующих препаратов при РПП. В заключение будут приведены данные об альтернативных нейрохимических мишенях, перспективных с точки зрения разработки инновационных подходов к фармакотерапии РПП.

Нейробиологические механизмы регуляции пищевого поведения

В регуляции пищевого поведения принимает участие множество взаимодействующих между собой факторов. Велика роль эндокринной системы (гипоталамо- гипофизарно-тиреоидная ось, гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая ось, половые гормоны), условно- рефлекторных механизмов (вид и запах еды), интерорецепции (наполненный желудок), изменений биохимического гомеостаза (снижение уровня глюкозы в крови) и т. д. [17]. Подробное обсуждение механизмов регуляции аппетита и пищевого поведения выходит за рамки настоящего обзора. Ниже представлены лишь те из известных на сегодняшний день нейробиологических звеньев, которые имеют отношение к теме данной статьи.

Прием пищи, помимо функции восполнения энергии, сопряжен с процессами вознаграждения и подкрепления. Основными нейроанатомическими структурами, отвечающими за формирование аппетита и мотивации к приему пищи, являются гипоталамус и эндогенная система награды. Увеличение или уменьшение потребления пищи регулируется пептидергическими нейронами, расположенными в дугообразном (аркуатном) ядре гипоталамуса [18]. Выделяют два типа этих нейронов, оказывающие противоположно направленное влияние на аппетит.

Нейроны первого типа (POMC-нейроны) продуцируют полипетид проопиомеланокортин (POMC) и являются анорексигенными, т.е. подавляющими аппетит. В результате посттрансляционных изменений POMC образуется два активных пептида: β-эндорфин и α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH). Первый является лигандом опиоидных рецепторов, второй — меланокортиновых рецепторов 4-го типа (MC4R) [19]. MC4R-рецепторы активно экспрессируются в нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса, являющихся частью центрального анорексигенного пути [20].

Нейроны второго типа (NPY/AgRP-нейроны) синтезируют нейропептид Y (NPY) и агути-родственный пептид (AgRP), оказывающие орексигенные эффекты (возбуждающие аппетит), а также гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [18]. ГАМК-опосредованные механизмы также могут играть важную роль в орексигенной активности NPY/AgRP-нейронов: многие «анорексигенные» структуры получают тормозную ГАМКергическую иннервацию от этих нейронов, в том числе и близкорасположенные POMC-нейроны [19].

Оба типа пептидергических нейронов гипоталамуса получают множество сигналов из различных областей ЦНС, а также с периферии (из желудка, кишечника, поджелудочной железы, жировой ткани) [21, 22]. Активность этих нейронов регулируется многими нейротрансмиттерами (моноаминами, ГАМК, глутаматом, эндогенными опиоидами), нейропептидами и гормонами (лептином, грелином, холецистокинином и прочими). Например, синтезируемый адипоцитами лептин стимулирует POMC-нейроны и ингибирует NPY/AgRP-нейроны, что способствует снижению потребления пищи [19]. Большинство эндогенных модуляторов пищевого поведения влияют не только на аппетит и потребление пищи, но и на многие другие физиологические процессы [21, 23]. Так, центрально синтезируемые орексины, наряду с участием в модуляции пищевого поведения, играют важную роль в регуляции цикла сон/бодрствование. Орексинергические нейроны расположены в ядрах гипоталамуса и иннервируют различные отделы головного мозга, но в наибольшей степени — области скопления моноаминергических нейронов [24].

Афферентным моноаминергическим сигналам принадлежит еще одна важнейшая роль в регуляции активности орексигенных и анорексигенных нейронов гипоталамуса [23]. Установлено, что усиление серотонинергического «давления» (повышение концентрации серотонина, высвобождаемого из аксональных окончаний серотонинергических нейронов ядер шва) сдвигает баланс в сторону подавления аппетита [25]. Считается, что этот эффект опосредован воздействием серотонина на постсинаптические 5HT2C-рецепторы POMC-нейронов, что повышает активность последних [18, 23]. Данный подтип серотониновых рецепторов в большом количестве экспрессируется в гипоталамусе [26]. Нокаут по этому рецептору вызывает ожирение у лабораторных животных [27]. Отмечено, что блокада 5HT2C-серотонинового рецепторов (особенно в сочетании с блокадой H1-гистаминового рецептора, что характерно для ряда атипичных антипсихотиков и некоторых антидепрессантов) способствует увеличению массы тела [28].

Катехоламинергические механизмы регуляции аппетита и потребления пищи носят сложный и, по-видимому, неоднонаправленный характер [29]. Упрощая, можно говорить об увеличении активности анорексигенных путей при усилении катехоламинергических влияний, что подтверждается известными клиническими эффектами психостимуляторов [13, 30].

Пептидергические нейроны гипоталамуса связаны с областью вентральной покрышки, при этом POMC-нейроны оказывают ингибирующее действие на дофаминовые нейроны этой области [31]. Последние иннервируют вентральный стриатум (прилежащее ядро) и миндалевидное тело. Эти дофаминергические волокна входят в состав мезолимбических проекций, играющих центральную роль в функционировании эндогенной системы награды [32]. Считается, что с уровнем дофамина, высвобождаемого в прилежащем ядре, связано чувство удовольствия, испытываемое от различных видов «приятной» деятельности, в том числе и от вкусной еды. Прием приятной на вкус пищи активирует систему награды, вызывая выброс дофамина в прилежащем ядре и миндалевидном теле, и приводя тем самым к формированию подкрепляющего поведения, способствующего перееданию и возможному развитию «пищевой зависимости» [33].

Прием вкусной пищи оказывает влияние и на опиоидную систему, индуцируя высвобождение эндогенных опиоидных пептидов [34]. Показано, что прием на протяжении 28 дней лицами с ожирением и компульсивным перееданием антагониста опиоидных рецепторов (GSK1521498) снижает потребление приятной на вкус пищи [35]. Установлено, что антагонисты опиоидных рецепторов повышают анорексигенную активность дугообразного ядра [19].

Контроль функциональной активности системы награды осуществляется глутаматергическими нейронами префронтальной коры, вероятно, посредством активирующего действия на ГАМКергичекские интернейроны [36]. Предполагается, что дисфункции на уровне дофаминергических и глутаматергических нейрональных контуров приводят к дизрегуляции ассоциированных с приемом пищи процессов вознаграждения/подкрепления, с одной стороны, и ингибирующего контроля — с другой, что является важным нейробиологическим механизмом формирования РПП [37].

Таким образом, в центральной регуляции аппетита принимает участие ряд областей головного мозга. Ключевую роль играет гипоталамус. Активность орексигенных и анорексигенных нейронов гипоталамуса регулируется множеством нейромедиаторов, ко-трансмиттеров, пептидов и гормонов. Важное значение в формировании паттернов пищевого поведения при РПП могут иметь нейрохимические дисфункции на уровне мозговых структур эндогенной системы награды.

Фармакологические стратегии модуляции аппетита

Изложенные выше нейробиологические механизмы регуляции аппетита позволяют обозначить ряд фармакологических стратегий, основанных на изменении функциональной активности нейромедиаторной передачи с целью направленного воздействия на центральные орексигенные и анорексигенные звенья. С некоторой долей условности могут быть выделены следующие основные стратегии: серотонинергическая, катехоламинергическая, аминокислотергическая (глутаматергическая) и пептидергическая (опиоидная).

Серотонинергическая стратегия

Как отмечалось выше, увеличение концентрации серотонина в синапсах, образованных аксонами серотонинергических нейронов ядер шва и пептидергическими нейронами гипоталамуса, ведет к подавлению аппетита, вероятно, за счет стимуляции 5HT2C-рецепторов на POMC-нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, что приводит к повышению тонуса анорексигенных структур [18, 23]. Фармакогенная стимуляция 5HT2C-рецепторов возможна двумя путями: за счет непрямого и прямого агонизма.

Непрямым агонистом серотонинергической передачи является фенфлурамин — препарат, блокирующий обратный захват серотонина [38]. Ранее фенфлурамин широко применялся для терапии ожирения, в последующем был отозван с рынка из-за сердечной и легочной токсичности, а не так давно был разрешен к применению в ряде стран по иным показаниям — как противосудорожное средство у детей с синдромом Драве [38]. В РФ фенфлурамин не зарегистрирован. Также непрямыми агонистами серотониновых рецепторов являются почти все антидепрессанты. Их антибулимическая активность хорошо известна и неоднократно подтверждена данными рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [39–43].

В самых первых исследованиях трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы оказались эффективны в уменьшении частоты переедания и последующего очищающего поведения [39]. Однако выраженность побочных эффектов у этих препаратов ограничивает их применение при РПП [39]. Антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) предпочтительнее из-за более благоприятного профиля безопасности. В 8-недельном двойном слепом РКИ у пациентов с нервной булимией (n=387) было показано, что флуоксетин в дозе 60 мг/сут превосходил плацебо по снижению частоты приступов переедания и рвоты, а также по уменьшению симптомов депрессии, тяги к углеводам и патологических пищевых установок, тогда как в дозе 20 мг/сут не оказывал значимого эффекта [40]. У лиц с терапевтическим ответом на флуоксетин показана его эффективность в предотвращении рецидива заболевания в течение 52 недель [41]. Для предотвращения рецидива при нервной булимии был также исследован флувоксамин, показавший эффективность по сравнению с группой плацебо в 15-недельном двойном слепом РКИ (n=72) [42]. Имеются данные об эффективности дулоксетина для лечения компульсивного переедания при коморбидности с депрессивным расстройством: результаты 12-недельного двойного слепого РКИ (n=40) показали превосходство препарата над плацебо в снижении частоты эпизодов переедания, веса и выраженности психопатологической симптоматики [43]. Следует отметить, что на сегодняшний день далеко не все антидепрессанты были оценены в РКИ у лиц с нервной булимией и компульсивным перееданием. В целом, несмотря на снижение частоты эпизодов переедания, антидепрессанты (за редким исключением) не приводят к значительному изменению веса пациентов [39–43]. Отметим также, что не все исследуемые антидепрессанты обладают селективным влиянием на серотонинергическую передачу. Препараты неизбирательного действия усиливают еще и активность катехоламинергической нейротрансмиссии, поэтому отнесение их только к серотонинергической стратегии не вполне корректно.

Вторым способом стимуляции 5HT2C-рецепторов в гипоталамусе является прямой агонизм. Во многих странах (но не в РФ) доступен селективный агонист 5HT2C-серотониновых рецепторов — лоркасерин [44]. Препарат снижает аппетит и подавляет ощущения голода, способствуя снижению объема потребляемой пищи. Лоркасерин одобрен для лечения ожирения, но, возможно, имеет терапевтический потенциал и при РПП, проявляющихся преимущественно перееданием [44]. Блокада 5HT2C-рецепторов должна по логике вызывать противоположные эффекты — усиление аппетита и повышение потребления пищи. Это подтверждается известными побочными эффектами антипсихотических препаратов, в ряду которых клозапин и оланзапин, являясь «мощными» блокаторами 5HT2C-рецепторов, вызывают наиболее выраженную прибавку массы тела [45].

Атипичные антипсихотики неоднократно исследовались в качестве потенциальных методов лечения нервной анорексии. Мета-анализ семи РКИ по изучению эффективности оланзапина, кветиапина и рисперидона подтвердил умеренный эффект оланзапина в отношении восстановления веса у пациентов с нервной анорексией и отсутствие эффекта у рисперидона и кветиапина [46]. По результатам другого мета-анализа, оланзапин показал эффективность при лечении нервной анорексии в виде повышения индекса массы тела [47]. Следует отметить, что хотя влияние антипсихотиков на аппетит и пищевое поведение условно рассматривается нами в рамках серотонинергической стратегии, здесь, вероятно, задействованы и иные нейрохимические механизмы (например, блокада гистаминовых рецепторов). Для некоторых препаратов на первый план могут выходить нейроэндокринные эффекты, связанные с гиперпролактинемией (в результате блокады дофаминовых рецепторов лактотрофов гипофиза). Существенную роль в изменении пищевого поведения и повышении массы тела могут играть и другие эффекты антипсихотиков, в том числе периферические (воздействие на печень, β-клетки поджелудочной железы, жировую ткань и скелетные мышцы) [45].

К тому же роль 5HT2C-серотонинового рецептора в регуляции аппетита, пищевого поведения и массы тела, вероятно, не столь однозначна. Известно, что единственный препарат, официально одобренный для лечения нервной булимии, флуоксетин, блокирует (аналогично клозапину и оланзапину) 5HT2C-рецепторы [48].

Катехоламинергическая стратегия

Эффективность психостимуляторов в снижении массы тела известна давно. Основной фармакодинамический эффект этих препаратов связан с повышением концентрации катехоламинов (дофамина и норадреналина) в синапсах [49]. Как отмечалось выше, усиление катехоламинергической афферентации (так же, как серотонинергической) способствует изменению баланса между орекси- и анорексигенной активностью нейронов гипоталамуса в сторону подавления аппетита. Вероятно, в снижении веса на фоне приема психостимуляторов значение имеют и другие механизмы, в том числе периферические [29, 50].

В связи с эффективностью психостимуляторов при ожирении они были исследованы в качестве терапевтических средств при РПП. В настоящее время лиздексамфетамин одобрен в ряде стран (не в РФ) для терапии компульсивного переедания [13]. Результаты 11-недельного двойного слепого РКИ у пациентов с компульсивным перееданием (n=255) показали, что лиздексамфетамин превосходит плацебо в снижении дней переедания [51]. Анализ вторичных показателей эффективности подтвердил превосходство препарата над плацебо в уменьшении компульсивного переедания и снижении выраженности обсессивно-компульсивных симптомов [52]. Другое двойное слепое РКИ подтвердило безопасность и эффективность лиздексамфетамина у пациентов с компульсивным перееданием (n=418) и предоставило доказательства того, что продолжающееся применение препарата в течение шести месяцев превосходит плацебо в предотвращении рецидива компульсивного переедания [53].

Производное амфетамина сибутрамин применяется для терапии алиментарного ожирения и теоретически может быть полезен при лечении РПП. Многоцентровое 24-недельное РКИ (n=304) эффективности сибутрамина при компульсивном переедании подтвердило эффективность препарата в снижении эпизодов переедания, веса и сопутствующих психопатологических симптомов, таких как когнитивные нарушения, двигательная расторможенность, постоянное чувство голода [54]. Следует отметить, что сибутрамин увеличивает функциональную активность не только катехоламинергической, но и серотонинергической передачи [55], задействуя тем самым (как и неселективные антидепрессанты) обе моноаминергические стратегии. Для лечения ожирения в ряде стран (не в РФ) одобрен еще один симпатомиметик — фентермин (в комбинации с топираматом, который обсуждается ниже — в рамках аминокислотергической стратегии) [30].

Практически идентичные психостимуляторам фармакодинамические эффекты оказывает антидепрессант бупропион (в РФ не зарегистрирован). Препарат блокирует обратный захват норадреналина и дофамина, но не обладает, в отличие от психостимуляторов, аддиктивным потенциалом [56]. Похожим механизмом действия обладают ингибиторы обратного захвата норадреналина, в том числе атомоксетин, применяемый для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей, подростков и взрослых [57]. Бупропион в режиме монотерапии противопоказан лицам с РПП из-за высокого риска судорожных припадков [58]. В комбинации с налтрексоном бупропион одобрен в ряде стран для терапии ожирения [59]. Атомоксетин, по данным небольшого одноцентрового 10-недельного РКИ (n=40), может способствовать снижению частоты переедания и массы тела при компульсивном переедании по сравнению с плацебо [60].

Обратные фармакодинамические эффекты на функциональную активность катехоламинергической передачи (в частности блокада дофаминовых рецепторов), как отмечалось выше, могут вносить свой вклад в прибавку веса, наблюдаемую на фоне приема антипсихотиков. Это подтверждается меньшим влиянием на массу тела со стороны частичных агонистов дофаминовых рецепторов (арипипразол, карипразин, брекспипразол) по сравнению с антагонистами [28].

Кроме того, следует еще раз подчеркнуть, что важную роль в формировании паттернов пищевого поведения играют не только гипоталамические механизмы регуляции аппетита, но и эндогенная система награды, функциональная активность которой также может модулироваться психотропными средствами, в первую очередь — препаратами, влияющими на функциональную активность катехоламинергической передачи [61, 62]. Так, антипсихотики, блокируя дофаминовые рецепторы в мезолимбических проекциях, подавляют активность системы награды [62]. Исходя из этого направленность и выраженность фармакогенного влияния катехоламинергических препаратов на пищевое поведение будет во многом определяться суммой сложных и разнонаправленных эффектов на орекси- и анорексигенные структуры гипоталамуса и на систему награды [62].

Аминокислотергическая стратегия

Из препаратов, имеющих терапевтический потенциал при РПП, к данной стратегии можно условно отнести топирамат и зонисамид. Точный механизм влияния этих препаратов на пищевое поведение и вес тела не установлен. Предполагается, что посредством воздействия на потенциал-зависимые ионные каналы эти препараты изменяют соотношение возбуждающих глутаматергических и тормозных ГАМКергических влияний на пептидергические нейроны гипофиза, регулирующие аппетит [30].

Открытые клинические исследования подтверждают, что зонисамид может снижать компульсивное переедание и вес в краткосрочной перспективе (12 недель) и при одногодичном наблюдении, но имеет плохую переносимость, что влияет на частый отказ пациентов от его приема [63, 64]. Клинические исследования топирамата подтверждают его положительный эффект в снижении частоты эпизодов переедания и веса. Результаты мета-анализа трех РКИ подтверждают эффективность топирамата при лечении компульсивного переедания [65].

Комбинированное применение топирамата с психостимулятором фентермином применяется для лечения избыточной массы тела, в том числе в педиатрии [66]. Данная комбинация позволяет в несколько раз уменьшить дозу фентермина, что снижает риск формирования зависимости и развития сердечно-сосудистых нарушений [67].

К аминокислотергической (глутаматергической) стратегии может быть отнесено терапевтическое применение кетамина — диссоциативного анестетика, эффекты которого в основном опосредуются его антагонизмом в отношении NMDA-рецепторов [68]. Быстрый клинический ответ на препарат при депрессивных расстройствах [69] определяет интерес к его применению по другим психиатрическим показаниям, в том числе при РПП [70]. Предварительные клинические данные об эффективности и безопасности кетамина при лечении РПП указывают на его терапевтический потенциал, однако требуют подтверждения в РКИ [70]. Клинического подтверждения требует и интересная гипотеза о возможном потенцировании действия кетамина при нервной анорексии добавлением пищевых добавок, содержащих цинк. Цинк является аллостерическим модулятором NMDA-рецептора, и у лиц с нервной анорексией наблюдается его дефицит [71].

Опиоидная стратегия

Конкурентный антагонист мю-опиоидных рецепторов налтрексон одобрен (в комбинации с бупропионом) в ряде стран (не в РФ) для терапии ожирения [59]. Сам по себе налтрексон лишь незначительно снижает массу тела, но обладает синергизмом с фармакодинамическими эффектами бупропиона [59]. Блокада мю-опиоидных рецепторов, с одной стороны, оказывает активирующее влияние на анорексигенные нейроны гипоталамуса (вероятно, за счет устранения отрицательной обратной связи, опосредованной β-эндорфином), а с другой — блокирует формирование пищевого вознаграждения [19].

Эффективность комбинации налтрексона и бупропиона при ожирении определяет перспективы ее применения при РПП. Влияние данной комбинации на симптомы компульсивного переедания оценивалось в 12-недельном плацебо-контролируемом РКИ (n=22), результаты которого не показали статистически значимого превосходства над плацебо [72]. По мнению авторов, это связано с недостаточной статистической мощностью исследования, что требует проведения более крупных РКИ.

Перспективные нейрохимические мишени

В рамках обсуждаемых фармакологических стратегий, интерес представляют не только те нейрохимические мишени, на которые воздействуют существующие препараты, но и иные мишени, перспективные в отношении разработки инновационных подходов к фармакотерапии РПП.

К числу подобных мишеней относятся эндоканнабиноидные рецепторы. Эндоканнабиноиды посредством ретроградной нейротрансмиссии регулируют высвобождение дофамина в нейроанатомических структурах системы награды [73]. Блокада эндоканнабиноидных рецепторов может способствовать уменьшению симптомов компульсивного переедания и снижению массы тела [74]. В многоцентровом РКИ (n=289) блокатор эндоканнабиноидных рецепторов римонабант вызывал значительно большее снижение массы тела при лечении пациентов с компульсивным перееданием, чем плацебо [74].

В последнее время в качестве потенциальных терапевтических средств при РПП все чаще рассматриваются психоделики, связывающиеся с серотониновыми рецепторами и меняющие активность серотонинергических процессов [75, 76]. Предварительное исследование воздействия отвара аяуаски, используемого в ритуальных целях в Южной Америке и обладающего психоделическим действием, показало уменьшение симптомов РПП по оценке самих пациентов (n=13) [75]. Вещество с психоделической активностью — псилоцибин, рассматривается в качестве потенциального средства терапии депрессивных и тревожных расстройств, а также изучается в отношении возможных положительных эффектов у пациентов с нервной анорексией [76].

С учетом влияния орексиновой нейротрансмиссии на ряд физиологических функций, включая потребление пищи, антагонисты орексиновых рецепторов рассматриваются в качестве средств, обладающих терапевтическим потенциалом при различной нейропсихиатрической патологии, в том числе и при РПП [77].

Еще одна перспективная нейрохимическая мишень связана со следовыми аминами, которые все активнее исследуются при психических расстройствах [78]. В частности, рецептор 1-го типа (trace amine-associated receptor 1 – TAAR1), ассоциированный со следовыми аминами, с недавнего времени привлекает внимание в качестве модулятора дофаминергической и глутаматергической передачи, что делает его многообещающей терапевтической мишенью при РПП [79]. Интересно, что TAAR1 стимулируется также амфетамином, активным метаболитом лиздексамфетамина [79]. Агонизм лиздексамфетамина к TAAR1 может опосредовать способность препарата восстанавливать нейрохимические дисфункции в префронтальной коре, компенсируя нарушенные механизмы тормозного контроля.

ОБСУЖДЕНИЕ

Выполненный литературный обзор позволяет выделить четыре фармакологические стратегии модуляции аппетита и потребления пищи при РПП: серотонинергическая, катехоламинергическая, аминокислотергическая (глутаматергическая) и пептидергическая (опиоидная). Каждая стратегия обоснована с позиций нейромедиаторных механизмов центральной регуляции пищевого поведения. Клинические перспективы обозначенных стратегий подтверждаются результатами клинических исследований различных классов препаратов центрального действия при разных вариантах РПП. Наиболее высокий уровень доказательности на сегодняшний день имеют два препарата: флуоксетин при нервной булимии [40, 41] и лиздексамфетамин при компульсивном переедании [51, 53]. Ни один препарат не имеет достаточно убедительной доказательной базы при нервной анорексии, хотя результаты мета-анализов свидетельствуют в пользу возможной умеренной эффективности оланзапина [46, 47]. Также следует отметить, что большинство кинических исследований при РПП имели краткосрочный характер (от 8 до 15 недель) [40, 42, 43, 51, 60, 63, 72], наиболее длительное исследование продолжалось 52 недели [41]. С учетом склонности РПП к рецидивирующему течению [2, 3] оценить долгосрочную эффективность и переносимость лекарственных препаратов на основании имеющихся данных не представляется возможным.

Сильные стороны и ограничения исследования

Сильная сторона настоящего нарративного обзора состоит в обобщении современных нейробиологических и клинических данных, подтверждающих возможность фармакогенной модуляции аппетита и пищевого поведения. Насколько известно авторам, это первая публикация, в которой описаны четкие фармакологические стратегии модуляции аппетита при РПП, обоснованные нейробиологическими механизмами регуляции пищевого поведения, с одной стороны, и результатами клинических исследований — с другой. Ограничение данного обзора заключается в том, что ряд релевантных исследований по данной теме мог быть пропущен, поскольку для целей данного обзора не использовалась стратегия систематического поиска. Кроме того, методологическое качество полученных данных не во всех случаях было достаточно высоким, многие из включенных исследований имели низкий уровень доказательности. Выраженная гетерогенность конечных точек и результатов исследований сильно затрудняла обобщение полученных данных и исключала формулировку практических выводов, касающихся фармакотерапии РПП.

Значимость для клинической практики и будущих исследований Проведенный обзор литературы показывает, что эффективность лекарственных препаратов центрального действия при РПП, сопровождающихся перееданием (нервная булимия и компульсивное переедание), имеет более убедительную доказательную базу, чем при нервной анорексии. Однако подобное дихотомическое деление РПП на основе противоположно направленных изменений аппетита и объема потребляемой пищи, не вполне корректно. В рамках одного и того же варианта РПП у пациента могут сочетаться полярные паттерны пищевого поведения, проявляющиеся как повышением, так и снижением потребления пищи, что в значительной мере ограничивает терапевтический потенциал фармакогенной коррекции РПП. К тому же лечение РПП представляет собой гораздо более широкую проблему, которая не сводится исключительно к изменению аппетита и объема потребляемой пищи. Однако на определенных этапах лечения фармакогенная модуляция аппетита может играть важную роль в ряду комплексных биологических и психосоциальных интервенций, направленных на коррекцию РПП. Накопленные за последние годы нейробиологические и клинические данные внушают в этом отношении сдержанный оптимизм. К сожалению, на сегодняшний день, с учетом сложности терапии РПП и недостаточном числе высококачественных клинических исследований говорить о внедрении имеющихся данных в клиническую практику (особенно при нервной анорексии) представляется преждевременным. Разработка практических рекомендаций требует проведения большого объема доказательных исследований.

Одно из важнейших направлений будущих исследований — оценка эффективности и безопасности лекарственной терапии различных вариантов РПП в подростковом возрасте. При значительной распространенности РПП среди подростков [1, 2] РКИ лекарственной терапии в подростковой популяции практически отсутствуют [80]. Между тем возрастной фактор, несомненно, вносит существенный вклад в эффективность и безопасность фармакотерапии. Подростковый период представляет особые сложности, и не только из-за высокой частоты РПП и их транснозологического характера. Подростковый возраст характеризуется интенсивными процессами нейробиологического «созревания» ЦНС, сопровождающимися значительными структурными и функциональными изменениями [81]. С одной стороны, эти изменения могут быть сопряжены с отсутствием или искажением ожидаемых фармакогенных эффектов. С другой стороны, нельзя исключить, что применение препаратов центрального действия в подростковом возрасте – критически важном периоде развития ЦНС — может изменять траектории нейробиологического формирования мозговых структур, в отношении которых препараты проявляют свою биологическую активность, а также структур, связанных с ними [82]. Для всесторонней оценки возможных неблагоприятных (в том числе отдаленных) последствий фармакотерапии РПП в подростковом возрасте необходимы масштабные долгосрочные исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РПП являются глобальной проблемой здравоохранения среди разных возрастных групп, что требует разработки эффективных методов лечения. На протяжении последнего десятилетия медикаментозное лечение РПП активно исследуется, однако возможности фармакотерапии этих расстройств на сегодняшний день остаются ограниченными. Вместе с тем прогресс в нейробиологическом понимании механизмов регуляции аппетита и пищевого поведения открывает перспективу разработки новых терапевтических подходов, направленных на изменение паттернов пищевого поведения. Трансляция нейробиологических данных в клиническую практику требует проведения большого объема клинических исследований для подтверждения долгосрочной эффективности и безопасности фармакотерапевтических подходов и разработки персонализированных алгоритмов лечения различных вариантов РПП в разных возрастных популяциях.

Вклад авторов: М.Ю. Попов — поиск и рецензирование публикаций, написание текста рукописи; О.В. Лепик — поиск и рецензирование публикаций, написание текста рукописи; В.Л. Козловский — написание текста рукописи, Ю.В. Попов — написание текста рукописи.

Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии интересов.

 

¹  Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению флуоксетина [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d3561b67-fc74-4378-a169-f1913e60459b.

Об авторах

Михаил Юрьевич Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: popovmikhail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7905-4583
SPIN-код: 6916-8907
Scopus Author ID: 57201876256

Dr. Sci (Med.), Head of the Department for Treatment of Mental Disorders in Adolescents and Young Adults, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Витальевна Лепик

«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: ovlepik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9516-4427
SPIN-код: 5859-3236

Junior Researcher, Department for Treatment of Mental Disorders in Adolescents and Young Adults, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Леонидович Козловский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: kvl1958@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2972-235X
SPIN-код: 8533-5080
Scopus Author ID: 7005474982

Dr. Sci (Med.), Leading Researcher, Scientific and Organizational Department, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Васильевич Попов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: popov62@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1644-8080
SPIN-код: 2457-5815
Scopus Author ID: 56806381800

Dr. Sci (Med.), Professor, Chief Researcher, Department for Treatment of Mental Disorders in Adolescents and Young Adults, V.M. Bekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and Neurology

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы