Применение мелатонинергических антидепрессантов для стабилизации ремиссии при депрессии, коморбидной с алкоголизмом, тревожными расстройствами и нейропсихиатрическими заболеваниями: систематический обзор

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Депрессия является одним из самых распространенных психических заболеваний. В глобальном опросе Всемирной организации здравоохранения от 13,7 до 22% респондентов в различных странах сообщили о том, что испытывали симптомы депрессии за последние 12 месяцев [1]. При этом уровень заболеваемости депрессией в последние годы неизменно растет, в том числе вследствие пандемии [2]. Наличие депрессивных симптомов существенно увеличивает риск развития других психиатрических и соматических расстройств, включая прежде всего тревогу, зависимость от психоактивных веществ, а также нейродегенеративные и другие неврологические заболевания [3, 4]. По некоторым оценкам, коморбидность депрессии с другими психическими расстройствами составляет от 36,7 до 73,5% [5]. Наличие коморбидного с депрессией заболевания существенно усложняет лечение: повышает обращаемость за помощью, но снижает приверженность лечению, затрудняет подбор медикаментозной терапии и в целом ухудшает прогноз заболевания [6]. В то же время успешное лечение симптомов депрессии ассоциировано с существенным уменьшением клинических симптомов коморбидного заболевания [7]. Также стоит отметить, что подбор фармакологического лечения при коморбидных расстройствах затруднен ввиду того, что в рандомизированных клинических испытаниях при разработке медикаментозных препаратов частым критерием исключения является наличие сопутствующего психического, неврологического или соматического заболевания [8]. В связи с этим изучение и разработка новых подходов к лечению депрессивных расстройств, коморбидных с другими психическими и соматическими заболеваниями, имеют высокую исследовательскую и практическую значимость.

Патофизиологические механизмы формирования депрессии до конца не ясны. Хронобиологическая теория объясняет взаимосвязь депрессивных симптомов и нарушений сна и циркадного ритма как одного из наиболее часто встречающихся симптомов [9–11]. Причем десинхронизация циркадной организации может включать снижение количества медленных волн сна, уменьшение латентности фазы сна с быстрыми движениями глаз (REM), нарушения во времени циклов REM/non-REM [12], дневную сонливость [13], изменение суточных температурных показателей [14] и варьировать от внутрисуточных до сезонных колебаний [14, 15]. Нарушения сна и циркадного ритма часто возникают при депрессии и, как правило, сохраняются на разных стадиях расстройства (продромальный период, острые эпизоды и периоды ремиссии) [16]. Эти нарушения могут повышать риск формирования депрессии, утяжелять симптоматику уже имеющегося депрессивного расстройства, снижать качество ремиссии, а также усиливать резистентность к лечению [17, 18]. Однако однозначного объяснения связи хронобиологических нарушений и депрессивной симптоматики на данный момент не существует. Одна из теорий называет предпосылкой одновременное проявление нарушений регуляции циркадной системы и серотонинергических функций [19].

Мелатонин, будучи продуктом метаболизма серотонина и основным гормоном эпифиза, участвует в регуляции циркадного ритма [20–22]. Помимо этого, нарушения мелатониновой регуляции также связывают с ухудшением деятельности сердечно-сосудистой и иммунной систем, канцерогенезом, усилением свободно-радикального окисления и рядом других процессов [19]. По причине того что при депрессии наблюдается пониженный уровень концентрации мелатонина, некоторые авторы считают депрессию «синдромом пониженного мелатонина» [19, 20].

Современные методы лечения депрессии руководствуются в основном моноаминными теориями патофизиологии депрессии и включают применение трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые, как известно, увеличивают внеклеточную концентрацию моноаминовых нейротрансмиттеров [21]. Вместе с тем антидепрессанты данного класса не только не оказывают значимого влияния на нарушения сна, циркадного и/или сезонного ритма, но и, по некоторым данным, могут их усиливать [12, 22, 23].

Учитывая существование хронобиологических нарушений при депрессии и данных относительно их лечения с целью снижения симптомов депрессии, все больший интерес вызывает использование препаратов мелатонинергического действия.

Агомелатин является первым зарегистрированным антидепрессантом, действие которого направлено в основном на мелатонинергическую систему. Агомелатин — агонист мелатониновых рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонист серотонинового рецептора 5HT2C. Данные клинических исследований указывают на то, что агомелатин сравним по эффективности с другими антидепрессантами в отношении снижения симптомов депрессии и ангедонии, но превосходит их в улучшении показателей сна, а также за счет минимального количества побочных эффектов [15, 23–26]. Однако есть сообщения, что агомелатин может способствовать ухудшению показателей печени, поэтому токсичность данного препарата при длительном приеме в настоящее время неясна [23, 24].

Флувоксамин относится к антидепрессантам класса СИОЗС. При этом флувоксамин ингибирует катаболизм мелатонина за счет угнетения активности цитохромов CYP1A2 и CYP2C19 — ферментов, участвующих в метаболизме эндогенного мелатонина, в связи с чем прием антидепрессанта способствует увеличению ночной концентрации мелатонина в крови [27, 28]. Несмотря на то что флувоксамин широко применяется для снижения депрессивной симптоматики, исследования, посвященные изучению его действия на циркадные ритмы, немногочисленны и противоречивы. В одном исследовании сообщалось об ухудшении характеристик сна при использовании флувоксамина [29], в то время как в другом отмечалось его значимое влияние на снижение нарушений сна и улучшение показателей полисомнографии [30].

Коморбидность депрессии с синдромом алкогольной зависимости

Распространенность злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости среди пациентов с депрессивными расстройствами значимо превышает показатели общей популяции, достигая в среднем 21–30% у пациентов с депрессией по сравнению с 16% в общей популяции [31, 32]. Стоит подчеркнуть, что некоторые исследования показывают более высокий уровень встречаемости данных коморбидных состояний (например, в работе Kurhaluk [33] распространенность варьирует от 12 до 79%), что может объясняться неоднородностью включаемых нозологических единиц депрессии и алкогольной зависимости.

Коморбидность депрессии и алкогольной зависимости в 2–3 раза чаще наблюдается у мужчин [31, 34] и ассоциирована с наличием тревожных и личностных расстройств [34]. Высокая встречаемость сочетания данных заболеваний может быть обусловлена как наследственными факторами, так и едиными нейробиологическими механизмами, задействованными при обоих расстройствах [31, 35, 36]. Коморбидное состояние депрессии и синдрома алкогольной зависимости связано с большей тяжестью и длительностью обоих заболеваний, значительным количеством госпитализаций, низким качеством жизни пациентов, высоким риском суицида, повышенной резистентностью к лечению и количеством рецидивов, высокой смертностью [32, 34, 35, 37–39]. Наличие симптомов депрессии и алкогольной зависимости также затрудняет диагностику обоих заболеваний [31, 40, 41], в первую очередь оценку того, является ли депрессивное состояние вторичным по отношению к алкогольному злоупотреблению или предваряет его. Кроме того, коморбидность заболеваний усложняет подбор эффективного медикаментозного лечения, которое бы существенно снижало симптомы обоих заболеваний [40, 42, 43].

Одним из подходов к разработке эффективного лечения коморбидных состояний является оценка схожих механизмов, которые лежат в основе обоих заболеваний. Как и в упомянутом ранее хронобиологическом подходе к пониманию патогенеза депрессивных расстройств, при синдроме зависимости от алкоголя также наблюдается десинхронизация циркадных ритмов, которая, по некоторым оценкам, может являться маркером тяжести зависимости [44]. Данные исследований указывают на то, что уже при однократном приеме небольшой дозы алкоголя наблюдаются изменения температуры тела, при высокой дозе — уровня кортизола и мелатонина. Более существенные и продолжительные изменения в выработке мелатонина происходят при развитии синдрома зависимости от алкоголя [33, 38, 44]. Влечение к употреблению алкоголя как одной из форм мотивации к вознаграждению также может быть связано с циркадными ритмами наряду с другими факторами личности и окружения [45, 46]. Помимо этого, о связи циркадного ритма и алкогольной зависимости свидетельствуют данные о том, что люди, склонные к позднему засыпанию и пробуждению, так называемые совы, более предрасположены к развитию зависимости от психоактивных веществ [33, 44–46].

В связи с этим изучение применения медикаментозных препаратов, влияющих на мелатонинергическую систему (например, агомелатина и флувоксамина), при коморбидных состояниях депрессии и синдрома алкогольной зависимости имеет высокую теоретическую и практическую значимость.

Коморбидность депрессии с тревожными расстройствами

По мнению исследователей, сопутствующие психические расстройства у пациентов с депрессией являются скорее правилом, чем исключением. Широко признано, что депрессия и тревожные расстройства часто возникают одновременно, при этом наличие одного из двух расстройств увеличивает риск последующего развития другой (коморбидной) патологии. По некоторым оценкам, частота встречаемости тревожных расстройств у пациентов с депрессией варьирует от 40 до 60% [47, 48]. Кроме того, коморбидность депрессии и тревожных расстройств связана с большей тяжестью симптомов и повышенным суицидальным риском [49]. Также описывается высокая распространенность случаев злоупотребления алкоголем и другими психоактивными веществами у данной группы пациентов [50–52]. Стоит отметить, что депрессия, сочетанная с тревожными расстройствами, ассоциирована с трудностями социального функционирования и усиливает вклад в бремя болезни и нагрузку на систему здравоохранения. Согласно некоторым данным, у таких пациентов отмечается низкий уровень образования, высокие показатели безработицы и отягощенность психотравматизацией в детском возрасте [50, 53].

Несмотря на многочисленные данные о наличии общих патогенетических механизмов в формировании депрессии и тревожных расстройств, а также эффективности схожей лекарственной терапии (например, СИОЗС), наблюдается более высокая частота резистентных к лечению случаев среди коморбидных пациентов по сравнению с теми, у кого любое из заболеваний протекало изолированно [54, 55]. Похожие данные отражены в результатах исследования, проведенного van Balkom и соавт. [56], где наличие сопутствующих тревожных расстройств у пациентов с депрессией было ассоциировано с недостаточным ответом на терапию, снижением вероятности положительного прогноза и более низкой частотой ремиссий [56]. Таким образом, совершенствование подходов к терапии данной группы пациентов обладает важным прикладным значением.

В настоящее время продолжается изучение этиопатогенетических механизмов депрессии и тревожных расстройств. В частности, большое внимание уделяется хронобиологической концепции [57–59]. Учитывая нарушение обмена мелатонина, десинхронизацию циркадных ритмов и ассоциированные нарушения сна, характерные для пациентов как с депрессией, так и с тревожными расстройствами, перспективным представляется оценка препаратов, обладающих мелатонинергическим эффектом (агомелатин, флувоксамин) [60–62]. Хотя число исследований об эффективности использования данной группы препаратов при депрессии и тревожных расстройствах растет, по-прежнему отсутствуют какие-либо систематизированные данные об эффективности и безопасности их применения в случаях коморбидности.

Коморбидность депрессии с эпилепсией

Депрессивное расстройство — одно из распространенных проявлений психопатологических нарушений, наблюдаемое при эпилепсии как последствие хронической эпилептизации головного мозга, существенно усложняющее течение основного заболевания. У пациентов с отсутствием контроля над припадками распространенность депрессивного расстройства составляет от 20 до 55% [63].

В крупном исследовании нарушения сна наблюдались в 2 раза чаще у пациентов, страдающих эпилепсией, по сравнению с контрольной группой. Наиболее распространенными нарушениями сна у больных эпилепсией являются чрезмерная дневная сонливость, бессонница и нарушение дыхания во сне [64, 65]. Для поддержания сна особое значение имеет гормон мелатонин, который обладает нейромодулирующими свойствами, выполняет ингибирующую функцию в центральной нервной системе и регулирует циркадные ритмы. Мелатонин обладает антиоксидантным, нейропротекторным, противосудорожным, а также анксиолитическим действием. На различных экспериментальных моделях было обнаружено, что лечение мелатонином до или после каинат-индуцированного эпилептического статуса оказывает влияние на окислительный стресс и развитие эпилептогенеза. Лечение мелатонином подавляет каинат-индуцированные судорожные состояния [66].

С 1912 г., когда был разработан фенобарбитал, было разработано множество противоэпилептических препаратов, тем не менее проблема контроля над приступами остается актуальной и по сей день. Политерапия часто приводит к ряду нежелательных явлений, включая неврологические нарушения (сонливость, атаксия, головокружение), психиатрические и поведенческие симптомы, а также метаболические изменения [67–69]. Потребность в лучшей переносимости противоэпилептических препаратов для этой группы людей еще более актуальна. Использование препаратов с мелатонинергическим действием может быть перспективным в целях удержания контроля над приступами, оптимизации переносимости противоприступной терапии, стабилизации сопутствующих коморбидных психических расстройств и улучшения качества сна [70, 71].

Коморбидность депрессии с болезнью Паркинсона

Депрессивные расстройства, наблюдаемые при болезни Паркинсона (БП), включают большую депрессию, малую депрессию и дистимию. Пациенты с легкой депрессией могут формально не соответствовать критериям депрессивного расстройства согласно DSM-5, но болезненные проявления значительно осложняют основное заболевание [72, 73]. Большинство случаев аффективных колебаний при БП могут представлять собой эпизоды незначительной или рецидивирующей субсиндромальной депрессии [74, 75]. Отмечено, что профиль депрессивных симптомов не идентичен профилю идиопатической депрессии. У пациентов с БП наблюдаются более высокие показатели тревожности, сохранность кратковременной памяти, низкий уровень суицидальности [76].

Оценка распространенности депрессии при болезни БП осложняется перекрытием соматических симптомов, сосуществующими когнитивными проблемами и побочными эффектами от приема дофаминергических препаратов [77], а также зависит от подхода к оценке депрессии при БП: «инклюзивный» подход, при котором оценивается наличие признака вне зависимости от его происхождения, дает более высокую распространенность, чем «эксклюзивный» диагностически-этиологический подход [78].

По данным различных исследователей, депрессивные симптомы при БП присутствуют у 20–30% пациентов, причем в доступной литературе встречаются цифры в диапазоне от 2,7 до 90,0% [72, 79–83]. От 20 до 25% пациентов, получающих специализированную помощь, принимают антидепрессанты [84–86]. В обзоре Reijnders и соавт. [79] средняя распространенность большого депрессивного расстройства составила 17,0–24,8%, распространенность легких депрессивных симптомов — 22,0–36,6%, а дистимии — 13,0–22,5% [79, 87].

Факторами риска развития депрессии у пациентов с БП являются женский пол, поздние стадии БП, наличие в клинической картине когнитивных нарушений [72, 88].

На данный момент механизм возникновения депрессии до конца не ясен. Это может быть результатом развития эндогенного расстройства, реакцией на инвалидность, неотъемлемой частью БП или комбинацией любых из перечисленных причин [81]. Патогенетически депрессия при БП связана с развитием нейродегенеративного процесса в вентральном полосатом теле и мезолимбической дофаминергической денервации [89]. В то же самое время депрессия может быть связана с двигательными колебаниями и дискинезиями, которые чаще встречаются у носителей мутации G2019S [90, 91]. Известно, что депрессия оказывает большое влияние на прогноз основного заболевания: пациенты получают более низкие баллы по шкалам оценки двигательной функции и повседневной деятельности (ADL), отмечают больше когнитивных нарушений и сообщают о более низком качестве жизни [92–94]. Также повышается риск бесконтрольного приема противопаркинсонических препаратов [95] и увеличивается нагрузка на лиц, осуществляющих уход [96].

Нарушения сна регистрируются у 40–90% пациентов с БП [97]. К основным факторам риска инсомнии относят женский пол, длительность основного заболевания, наличие тревожно-депрессивных расстройств, особенности дофаминергической терапии и циркадную дисфункцию [98, 99]. Следует отметить, что накапливается все больше данных о нарушениях циркадных ритмов при БП как о важном факторе высокого уровня инсомнических расстройств, встречающихся при БП [100]. В ряде исследований продемонстрирована связь между изменениями в профилях секреции мелатонина и выраженностью симптомов при БП [101, 102] и нарушениями сна при БП [103], а также снижение амплитуды выделения мелатонина у пациентов с БП по сравнению с возрастной группой контроля [104, 105]. В настоящее время имеется недостаточно данных об эффективности и безопасности любых антидепрессантов при лечении БП, чтобы давать рекомендации по их использованию [81, 106].

Таким образом, целью данной работы является систематический обзор исследований применения антидепрессантов с мелатонинергическим действием (флувоксамин и агомелатин) при депрессии, коморбидной с алкогольной зависимостью, тревожными расстройствами (тревожно-фобическое, паническое, генерализованное тревожное расстройство) и нейропсихиатрическими заболеваниями (эпилепсия, БП).

МЕТОДЫ

Работа над систематическим обзором проводилась в соответствии с Кокрейновским руководством по систематическим обзорам интервенций [107] в несколько этапов:

1. Разработка протокола исследования, включая основные цели работы, критерии включения и исключения и алгоритм поиска.
2. Пререгистрация обзора в системе PROSPERO (регистрационный номер #CRD42024536658).
3. Поиск и отбор подходящих научных работ.
4. Анализ отобранных работ и оценка качества.
5. Нарративный синтез полученных результатов, включая описание и оценку эффективности рассматриваемой интервенции.

При разработке стратегии поиска материалов для систематического обзора использовалась система PICO [107].

Критерии включения

Критериями включения являлись:

• выборка (participants/population): взрослые люди с рекуррентным депрессивным расстройством, коморбидным с тревожными расстройствами (тревожно-фобическое, паническое, генерализованное тревожное расстройство), синдромом алкогольной зависимости, эпилепсией, БП;
• вмешательство (intervention): использование антидепрессантов с мелатонинергическим действием (флувоксамин или агомелатин);
• наличие контрольной группы (comparison): включались исследования с контрольной группой и без контрольной группы;
• результаты (outcomes): первичные результаты (primary outcomes) — изменение симптомов депрессии, вторичные результаты (secondary outcomes) — изменение симптомов заболевания, коморбидного с депрессией (синдром алкогольной зависимости, тревожные расстройства, эпилепсия, БП);
• дизайн исследования (study design): любой экспериментальный дизайн, систематические обзоры, метаанализы.

Критерии исключения:

• язык публикации: статья написана не на русском или английском языке;
• тип публикации: в обзор не включались научные работы, которые не прошли формальный процесс рецензирования (например, тезисы конференций).

Источники информации

Поиск научных статей осуществлялся в следующих базах научных работ: PubMed, Cochrane Library и еLIBRARY.RU. Выбор конкретной информационно- поисковой системы, а также их количества был сделан на основе имеющихся рекомендаций [108–110] и их доступности авторам исследования. Далее производился прямой и обратный поиск, то есть поиск в библиографических данных отобранных статей и среди статей, ссылающихся на найденные материалы. Когда это было возможно и необходимо, запрашивались полнотекстовые варианты статей у соответствующих авторов, а также возможные рекомендации других работ, относящихся к данному обзору.

Стратегия поиска

В системах PubMed и Cochrane Library поиск осуществлялся с помощью контролируемых и контекстных ключевых слов с использованием булевых операторов. Поиск выполнялся группой из 6 соавторов независимо друг от друга в соответствии с предопределенным поисковым алгоритмом. Алгоритм поиска для каждой из научных баз представлен в Приложении.

Анализ результатов

Результаты поиска и отбора статей были графически представлены в форме диаграммы в соответствии с принципами о предпочтительных отчетных элементах для систематических обзоров (PRISMA-2020) [111, 112] для каждого из коморбидных состояний (см. рис. 1–4). Данные найденных публикаций заносились в электронную таблицу, состоящую из следующих разделов: библиографические данные статьи, дизайн исследования, характеристики участников исследования, сеттинг исследования, характеристики контрольной группы, процедура рекрутмента, диагноз в группе, используемые методы исследования, клинические показатели до интервенции, детали медикаментозного лечения, дополнительные медикаментозные или психосоциальные интервенции, получаемые участниками, цель исследования, длительность исследования, детальное описание первичных результатов, детальное описание вторичных результатов, негативные побочные эффекты приема препарата, другие результаты исследования, оценка качества исследования. Недостающие данные запрашивались у авторов исследований, когда это было необходимо и возможно. Поиск и отбор статей производился неоднократно в период с 21 апреля по 15 июня 2024 г. Разногласия в отношении отобранных статей разрешались путем дискуссии и консультации с другими соавторами. Все участники владели достаточным знанием английского языка для осуществления поиска, отбора и анализа научных материалов.

 

Рисунок 1. Блок-схема результатов отбора исследований коморбидных депрессии и алкогольной зависимости для обзора в соответствии с принципами о предпочтительных отчетных элементах для систематических обзоров. Примечание: *Недостаточность данных, приведенных в статье, для анализа. **Несоответствие нозологии участников исследования критериям включения. ***Несоответствие типа исследования критериям включения. Источник: Климанова С.Г. и др., 2024.

 

Рисунок 2. Блок-схема результатов отбора исследований коморбидных депрессии и тревожных расстройств для обзора в соответствии с принципами о предпочтительных отчетных элементах для систематических обзоров. Примечание: *Несоответствие критериям включения (нозология участников, тип публикации). Источник: Климанова С.Г. и др., 2024.

 

Рисунок 3. Блок-схема результатов отбора исследований коморбидных депрессии и эпилепсии для обзора в соответствии с принципами о предпочтительных отчетных элементах для систематических обзоров. Примечание: *Несоответствие критериям включения (нозология участников). Источник: Климанова С.Г. и др., 2024.

 

Рисунок 4. Блок-схема результатов отбора исследований коморбидных депрессии и болезни Паркинсона для обзора в соответствии с принципами о предпочтительных отчетных элементах для систематических обзоров. Примечание: *Несоответствие критериям включения (нозология участников, тип публикации). Источник: Климанова С.Г. и др., 2024.

 

Качество отобранных исследований проверялось в соответствии с Кокрейновским руководством по систематическим обзорам интервенций [107] с помощью Кокрейновского инструмента по оценке рисков систематических ошибок (Cochrane Risk of Bias tools) [113]. Исследователи независимо друг от друга рассматривали потенциальные источники искажений результатов исследования. Любые разногласия в оценке потенциальных искажений результатов решались путем обсуждения или консультаций с остальными соавторами.

Результаты научных работ, отобранных согласно критериям включения и доступных в полнотекстовом варианте, были проанализированы и включены в исследование. Синтез полученных результатов производился в нарративном формате и был сгруппирован в соответствии с изучаемыми коморбидными состояниями. Основными показателями, которые были отражены в полученных результатах, являлись влияние применения флувоксамина или агомелатина на симптомы депрессии, симптомы коморбидных состояний (синдром алкогольной зависимости, тревожные расстройства, эпилепсия, БП), а также возможные побочные эффекты приема данных препаратов. Результаты обзора были представлены в форме таблицы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Коморбидность депрессии с синдромом алкогольной зависимости

В соответствии с алгоритмом поиска было найдено 277 публикаций, которые содержали 35 дубликатов. Далее были исключены 228 публикаций из-за несоответствия критериям включения и 3 — из-за недоступности полнотекстовой версии. Таким образом, были отобраны 11 публикаций для более детального рассмотрения. Алгоритм отбора исследований для проведения систематического обзора показан на блок-схеме (рис. 1).

При дальнейшей оценке на приемлемость 2 исследования были исключены из-за недостаточности данных для анализа, приведенных в статье; 8 — из-за несоответствия нозологии участников критериям включения; 1 — из-за несоответствия типа исследования (литературный обзор) критериям включения.

В большинстве экспериментальных исследований выборку участников составляли пациенты со смешанной аффективной симптоматикой, коморбидной с алкогольной зависимостью: расстройствами настроения или обсессивно-компульсивным расстройством [114], депрессивным эпизодом (F32) или циклотимией (F34) [115, 116]. В 3 исследованиях были включены пациенты с коморбидным сочетанием алкогольной зависимости и депрессивного эпизода (F32) [117–119). В 2 исследованиях диагноз участников обозначен не был [120, 121]. Однако ввиду ограниченности данных о применении антидепрессантов с мелатонинергическим действием при депрессии, коморбидной с алкогольной зависимостью, эти работы будут рассмотрены более подробно. Основные характеристики отобранных работ представлены в табл. S1 в Приложении.

Все перечисленные исследования изучали влияние флувоксамина на коморбидные состояния депрессивной симптоматики и алкогольной зависимости. Также стоит отметить, что 7 рассмотренных работ были опубликованы одной группой исследователей по результатам изучения одной выборки участников [115–121]. В целом все исследования имели относительно небольшие выборки, которые варьировали от 45 до 175 человек (общая численность участников — 819 человек), большинство участников были мужского пола.

Для оценки аффективной симптоматики использовались психометрические шкалы, которые включали «Госпитальную шкалу тревоги и депрессии» (использовалась во всех исследованиях), «Шкалу Гамильтона для оценки депрессии» [115–121), «Шкалу Бека для оценки депрессии» [119, 120], «Шкалу оценки депрессии Монтгомери–Асберг» [114]. Влечение к употреблению алкоголя оценивали с помощью «Визуально-аналоговой шкалы» (применялась во всех исследованиях), «Пенсильванской шкалы влечения к алкоголю» [115, 116, 118–121], «Шкалы патологической аддикции» [116, 120, 121]. Ни в одном из рассмотренных исследований не проводилась формальная оценка нарушений сна. Для оценки нежелательных явлений применяли алгоритм Наранжо [114] и «Шкалу оценки нежелательных явлений UKU» [115–121].

Оценка показателей проводилась в 1, 7, 14 и 30-й дни приема препарата [114] и 1, 9 и 16-й дни приема препарата [115, 116, 118–121]. Дозировка флувоксамина в исследованиях составляла от 50 до 200 мг в сутки в одном исследовании [114] и 100 [50; 150] (Md [Q1; Q3]) мг в сутки в других работах [115, 116, 119–121]. Ни одно из указанных исследований не представило методологию определения или повышения дозировки препарата. Три исследования включали группы сравнения и процедуру рандомизации. В одном случае показатели участников, получающих флувоксамин, сравнивались с таковыми участников, получающих другие антидепрессанты [114]. В 2 других исследованиях [115, 116] выполнялось сравнение эффективности назначения медикаментозных препаратов (флувоксамин, миртазапин и карбамазепин), основанное на принципе генерации рекомендаций выбора лекарственного средства и его дозы по результатам фармакогенетического тестирования и без него.

Одно из рассмотренных исследований [114] показало, что прием флувоксамина способствует снижению тревоги, депрессивных симптомов и влечения к употреблению алкоголя, при этом терапевтический эффект достигается на 7-й день, то есть быстрее по сравнению с другими антидепрессантами. Остальные работы также продемонстрировали тенденцию к снижению симптомов тревоги, депрессии и клинических проявлений синдрома зависимости от алкоголя в результате приема флувоксамина [115, 116, 118–121]. Все исследования подтвердили, что при приеме флувоксамина не наблюдается выраженных негативных или побочных явлений. Также стоит отметить, что некоторые исследования указывали на влияние полиморфизма CYPD6 на эффективность и безопасность приема флувоксамина: у участников с генотипом GA снижение показателей депрессивных симптомов происходило значительно сильнее и нарастание побочных явлений значимо медленнее по сравнению с участниками с генотипом GG [119, 120].

Исследования агомелатина в группе пациентов с коморбидной патологией не были идентифицированы на момент проведения систематического поиска. Однако единичные пилотные исследования диссомнических расстройств при алкогольной зависимости сообщают о том, что агомелатин может способствовать снижению нарушений сна у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя [122]. В другом обсервационном исследовании отмечалось, что прием агомелатина пациентами с большим депрессивным расстройством и синдромом зависимости от алкоголя может способствовать необратимому ухудшению показателей ферментов печени [123].

Таким образом, имеющиеся на данный момент исследования демонстрируют эффективность флувоксамина и агомелатина в снижении депрессивных симптомов, нарушений сна и влечения к употреблению алкоголя. Однако на данный момент ввиду ограниченного количества исследований сделать однозначные выводы об эффективности данных препаратов в снижении симптомов аффективных расстройств, а также улучшении циркадного ритма у пациентов с алкогольной зависимостью не представляется возможным.

Коморбидность депрессии с тревожными расстройствами

В соответствии с алгоритмом поиска найдено 444 публикации, 288 из которых были исключены, а 156 подробно изучены. В процессе скрининга были дополнительно исключены 77 публикаций по причине недоступности полного текста. Таким образом, для оценки на приемлемость отобрано 79 публикаций. Алгоритм отбора исследований для проведения систематического обзора показан на блок-схеме (рис. 2).

Несмотря на высокую частоту встречаемости у лиц с депрессией коморбидных тревожных расстройств, на сегодняшний день исследования антидепрессивной терапии сочетанной патологии крайне ограничены [124]. Вместо этого большинство исследований рассматривают тревожные нарушения именно в рамках симптомов депрессивного расстройства, а также оценивают эффективность терапии исходя из указанной симптоматики. Учитывая отсутствие статей, которые бы полностью отвечали критериям включения в данный систематический обзор, были подробно проанализированы 7 отечественных оригинальных исследований [125–131], посвященных оценке эффективности вышеназванных антидепрессантов при тревожно-депрессивном расстройстве (F41.2) [125], смешанной тревожно-депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации (F43.2) [130], состояниях тревожно-депрессивного спектра, возникших на фоне имеющегося хронического соматического заболевания [127], а также в группе пациентов с различными формами депрессивных расстройств с повышенными показателями тревожности согласно психометрической оценке [126, 128–130]. Основные характеристики этих работ представлены в табл. S2 в Приложении.

Общая численность участников составила 784 человека. Однако стоит отметить, что две работы [128, 130] представляли исследования, выполненные на одной выборке участников. В 6 статях описывалось применение агомелатина [125–130], в одной — флувоксамина [131]. Во всех исследованиях [125–131] набор пациентов производился на базе отделений стационарного и амбулаторного лечения психиатрических клиник, но процедура набора участников не уточнялась. Также во всех исследованиях [125–131] большинство участников составляли женщины (от 64 до 84%). Для анализа эффективности применения указанных выше препаратов использовались стандартизированные психометрические шкалы для оценки депрессии и тревоги [125–131], ангедонии [127], качества сна [126–129], качества жизни [124], общеклинического впечатления [126, 128–131]. Для мониторинга побочных явлений и оценки переносимости препарата применялись шкалы оценки негативных явлений [126, 128, 130, 131], а также проводилась оценка общесоматического состояния (артериальное давление, частота сердечных сокращений, биохимический анализ крови и др.) [128, 130, 131]. Агомелатин назначался в дозе 25–50 мг один раз на ночь, флувоксамин — от 100 до 300 мг в сутки. В статьях отмечалось, что решение о повышении дозировки препарата принималось наблюдающим врачом в случае, если не достигался терапевтический эффект, но точная методология не описывалась. В 3 исследованиях [128–130] было показано, что вместе с рассматриваемыми антидепрессантами применялись иные психотропные препараты. В других работах не уточнялось, использовались ли дополнительные медикаментозные или психотерапевтические интервенции. В исследованиях агомелатина участники наблюдались в течение 6 недель [126], 8 недель [128–131], 3 месяцев [125, 127], в исследовании флувоксамина — 8 недель [131]. Результаты указывают на то, что применение данных антидепрессантов способствовало статистически значимому снижению симптомов депрессии и тревоги [125–131], ангедонии [127], а также нарушений сна [125, 127, 129], улучшению качества жизни [125], уменьшению выраженности психических расстройств [126, 129–131], снижению частоты возникновения суицидальных мыслей [128, 130]. При этом улучшение наблюдалось в течение первых двух недель [125–127, 129, 130]. Ремиссия депрессивного состояния была достигнута у приблизительно 70% участников [128, 129, 131]. Ни в одном исследовании не были выявлены нежелательные явления, которые бы способствовали выбытию участников.

Однако, несмотря на приемлемый дизайн исследований и данные, подтверждающие эффективность терапии в уменьшении выраженности тревожной симптоматики в рамках депрессии, указанные исследования не могли быть включены в текущий систематический обзор в связи с несоответствием критериям включения. Одно зарубежное исследование [132] было посвящено теоретическому рассмотрению различных вариантов и тактик терапии пациентов с депрессией и коморбидным генерализованным тревожным расстройством и представляло собой нарративный обзор, что также являлось критерием исключения. Стоит отметить выводы, представленные автором, о недоступности клинических данных и конкретных руководств по лечению людей с депрессией, коморбидной с тревожными расстройствами.

Коморбидность депрессии с эпилепсией

В соответствии с алгоритмом поиска было найдено 235 публикаций, одна из которых была исключена, а 234 подробно изучены. В процессе скрининга было дополнительно исключено 83 публикации по причине недоступности полного текста. Таким образом, для оценки на приемлемость отобрана 151 публикация. Алгоритм отбора исследований для проведения систематического обзора показан на блок-схеме (рис. 3).

Авторами была отобрана одна работа для подробного изучения [133]. Основные характеристики данного исследования представлены в табл. S3 в Приложении.

Однако при более детальном рассмотрении данное исследование, изучавшее действие антидепрессанта с мелатонинергическим действием (агомелатин), не соответствовало критериям включения, поскольку выборку участников составляли пациенты с эпилепсией, коморбидной с тревожной, депрессивной симптоматикой, а также нарушениями сна. Таким образом, не уточнялось, достигала ли вышеуказанная симптоматика клинически выраженных значений и имели ли какие-либо из этих пациентов диагноз рекуррентного депрессивного расстройства согласно MKБ-10 или большого депрессивного расстройства согласно DSM-5. В связи с ограниченностью имеющихся на данный момент исследований в области применения мелатонинергических антидепрессантов при эпилепсии, коморбидной с депрессией, работа Jiang и соавт. [133] будет рассмотрена более подробно.

Целью данного обсервационного когортного ретроспективного исследования являлось изучение эффективности агомелатина по сравнению с эсциталопрамом. Участники (n=113) были рандомизированы в одну из двух групп в зависимости от принимаемого препарата.

Группа 1 (агомелатин): 52 пациента, из них 26 (50%) мужчин; средний возраст пациентов — 31,5 года; средний возраст дебюта эпилепсии — 21,5 года. У 38 (73,08%) пациентов преобладала эпилепсия неизвестной этиологии, 10 (19,23%) пациентов имели фокальные приступы, 42 (80,77%) — билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. Пациенты в основном находились на дуотерапии (n=35; 67,03%).

Группа 2 (эсциталопрам): 61 пациент, из них 34 (55,74%) мужчины; средний возраст пациентов — 26 лет; средний возраст дебюта эпилепсии — 19 лет. У 41 (67,21%) пациента преобладала эпилепсия неизвестной этиологии, 16 (26,23%) пациентов имели фокальные приступы, 45 (73,77%) — билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. Пациенты также в основном находились на дуотерапии (n=48; 78,69%).

Группы значимо не отличались друг от друга по демографическим и клиническим показателям. Длительность приема препаратов составляла 8 недель, с оценкой состояния участников до и после курса лекарств. Основными методами оценки состояния являлись «Шкала Гамильтона для оценки депрессии», «Шкала Гамильтона для оценки тревоги», «Питтсбургский индекс качества сна».

Результаты исследования показали, что во время повторной оценки после прохождения медикаментозного курса группа 1 (агомелатин) имела значимо более низкие показатели тревоги и нарушений сна (p=0,001) по сравнению с группой 2 (эсциталопрам), при этом показатели депрессии в группах значимо не отличались (p=0,712). Оба антидепрессанта способствовали снижению депрессивной симптоматики в среднем на 77% от начального уровня. Также была выявлена отрицательная корреляционная связь между количеством принимаемых антиэпилептических препаратов и уровнем депрессии (p=0,004; tau Kendall 0,320).

В исследовании были зафиксированы некоторые нежелательные явления (головная боль, тошнота, головокружение) в равной степени в обеих группах. Всем пациентам было проведено лабораторное обследование с целью исключения иных причин симптомов. Но ни один из участников не был исключен.

Таким образом, применение мелатонинергических антидепрессантов, в частности агомелатина, у больных эпилепсией показало клиническую эффективность в снижении выраженности аффективной симптоматики и диссомнических расстройств. Однако агомелатин показал большую эффективность по сравнению с антидепрессантом группы СИОЗС в снижении симптомов тревоги и нарушений сна. Интересным представляется выявленная отрицательная корреляционная связь между количеством принимаемых антиэпилептических препаратов и уровнем депрессии. Возможно, недооценка сопутствующей терапии повлияла на результаты исследования. Основными ограничениями исследования являются отсутствие верификации коморбидного психического расстройства в соответствии с МКБ-10 или DSM-5, оценки тяжести течения эпилепсии и влияния сопутствующей противоэпилептической терапии, недостаток информации о дозировке принимаемых антидепрессантов и противоэпилептических препаратов. В связи с этим систематические ошибки в следующих доменах могли повлиять на оценку результатов исследования: спутывающие факторы, отбор участников в исследование, возможное отклонение от намеченной интервенции, отсутствующие данные и оценка результатов.

Современные исследования в большей степени сосредоточены на определении влияния антидепрессантов на неврологический аспект эпилепсии (частота и тяжесть приступов). Перспективным представляется изучение коморбидных состояний в рамках биопсихосоциальной парадигмы.

Коморбидность депрессии с болезнью Паркинсона

В соответствии с алгоритмом поиска найдено 190 публикаций, 17 из которых были исключены, а 173 подробно изучены. Алгоритм отбора исследований для проведения систематического обзора показан на блок-схеме (рис. 4).

Согласно используемым в данном обзоре критериям включения, производился поиск статей о рекуррентном депрессивном расстройстве, коморбидном с БП. Однако оригинальные клинические исследования, полностью удовлетворяющие параметрам поиска, обнаружены не были. В ряде работ была проведена оценка эффективности антидепрессантов, влияющих на мелатонинергическую нейротрансмиссию (агомелатин и флувоксамин) при депрессивных состояниях у пациентов с БП. В трех случаях был сделан запрос авторам для уточнения методологии исследования. В работе Федоровой и соавт. [134] отмечается, что выборку составили 35 пациентов с БП, имеющих аффективные расстройства и нарушения сна, то есть также не обозначается, какие именно депрессивные расстройства были включены.

Таким образом, для дальнейшего обзора были отобраны 6 статей: 3 клинических исследования без группы сравнения [135–137], 1 исследование с группой сравнения (без лечения) [134] и 2 систематических обзора [81, 107]. Основные характеристики отобранных экспериментальных статей приведены в табл. S4 в Приложении.

Следует отметить, что во всех 4 отобранных клинических исследованиях в качестве антидепрессанта использовался агомелатин. Все включенные исследования были открытыми проспективными. В единственном исследовании [134], проводившемся в двух группах, была изучена эффективность агомелатина по сравнению с группой пациентов, которые не получали антидепрессант (группы были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести БП). В одном исследовании за участниками наблюдали в течение 6 месяцев [135], в другом — 2 месяца [137], в остальных — в течение 6 и 4 недель соответственно [134, 136].

Всего в исследованиях приняло участие 117 испытуемых. Среднее число участников в исследованиях составляло 29 человек, с минимальным размером выборки 18 человек [137] и максимaльным — 40 человек [136]. Средний возраст участников в одном исследовании составил 75,2±8,3 года [134], в трех других был меньше — 65,5±12,5 года, 65,0±6,5 года и 63,0±1,9 года соответственно [134, 136, 137].

Диагноз «депрессия» выставлялся в соответствии с критериями DSM-IV [135, 136]. В работе Федоровой и соавт. [134] использовались рекомендации Национального института неврологических заболеваний и инсульта США (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS) для постановки диагноза депрессии при БП — наличие в течение не менее 2 недель хотя бы одного из двух следующих симптомов: сниженное настроение и/или утрата интереса к тем или иным жизненным событиям и способности получать от них удовольствие. Кроме того, у пациентов с БП должны были присутствовать еще 4 или 5 дополнительных симптомов (при наличии 2 основных симптомов) из следующих: нарушение сна; заниженная самооценка; идея вины и самоуничижение; склонность к самобичеванию в отношении прошлых событий; мрачное, пессимистическое видение будущего; повышенная утомляемость; снижение способности к концентрации внимания и принятию решений; выраженное изменение аппетита; психомоторная заторможенность; суицидальные идеи и повторяющиеся мысли о смерти [138]. В одном исследовании [137] критерии постановки диагноза указаны не были, но было отмечено, что включались пациенты с БП с депрессивными расстройствами средней степени. Критерии постановки диагноза «болезнь Паркинсона» описаны только в одном исследовании [133].

Результаты исследования эффективности антидепрессантов в процессе лечения были предоставлены в виде непрерывных данных, то есть указывался средний балл или среднее изменение по стандартизированным рейтинговым шкалам. Во всех работах сообщались полные данные об общем количестве выбывших, в том числе из-за развившихся побочных эффектов. Однако в одном исследовании не был указан уровень достоверности полученных результатов [136].

В качестве вторичных результатов лечения в большинстве исследований проводилась оценка качества сна с помощью шкал и опросников. При этом лишь в одном исследовании [135] применялся объективный метод оценки сна, в частности видеополисомнография (XLTEK EEG, NatusNeurology). В работе Густова и соавт. [137] не была указана методика, используемая для оценки выраженности нарушений сна.

Качество включенных исследований оценивали независимо два автора (Я.Ю.В. и К.Ю.В.) с использованием Кокрейновского инструмента по оценке рисков систематических ошибок для нерандомизированных испытаний [113].

В исследовании с группой сравнения [134] не были описаны процедуры рандомизации и распределения участников, поэтому оценку риска предвзятости мы проводили как для нерандомизированных исследований. Мы обнаружили, что методологическое качество включенных исследований является невысоким (рис. 5).

 

Рисунок 5. Оценка риска систематической ошибки нерандомизированных исследований в соответствии с Кокрейновским инструментом по оценке рисков систематических ошибок. Примечание: D1 — ошибка из-за смещения; D2 — ошибка из-за выбора участников; D3 — ошибка в классификации вмешательств; D4 — ошибка отклонений от запланированных вмешательств; D5 — ошибка из-за отсутствия данных; D6 — ошибка в измерении результатов; D7 — ошибка при выборе сообщаемого результата; OVERALL — общий риск ошибки. Источник: Климанова С.Г. и др., 2024.

 

Таким образом, общий риск систематической ошибки в рассматриваемых исследованиях можно считать высоким. Во всех исследованиях не указаны способы восполнения отсутствующих данных, поэтому риск был оценен как умеренный. Риск ошибки в измерении результатов оценен как умеренный в 3 исследованиях, поскольку может возникнуть предвзятость, когда специалисты по оценке результатов знают о статусе вмешательства. В одном исследовании [137], кроме того, использовалась «Госпитальная шкала тревоги и депрессии» (HADS), которая заполняется субъективно пациентом, поэтому риск оценен как высокий.

Достоверное снижение выраженности депрессивной симптоматики наблюдалось на фоне лечения агомелатином во всех исследованиях (см. табл. S1 в Приложении). Также было отмечено улучшение показателей сна в 3 исследованиях [134, 135, 137] по оценке различных шкал и опросников. В одном исследовании [135] по данным видеополисомнографии были зарегистрированы улучшение индексов периодических движения конечностей и снижение числа пробуждения (p <0,005 и p <0,05 соответственно). Улучшение повседневной активности и показателей качества жизни продемонстрировано в исследованиях Avila и соавт. [135] и Федоровой и соавт. [134] соответственно. Достоверное снижение выраженности тревожной симптоматики показано в 2 исследованиях [134, 137], апатии — в одном [134]. Учитывая, что достоверное изменение двигательных симптомов БП (по UPDRS, часть III) в процессе лечения агомелатином было показано только в одном исследовании [28], делать выводы об эффективности лечения преждевременно.

Из описанных побочных эффектов применения агомелатина чаще всего отмечались запоры, тошнота, головокружение, сыпь и головная боль [135]. Следует подчеркнуть, что только в одном исследовании [135] 3 пациента выбыли из лечебной программы, прекратив прием препарата через 12 недель (2 пациента из-за побочных эффектов, таких как сыпь, тошнота, головная боль и головокружение; 1 пациент — из-за развития делирия). При этом данное исследование отличается самым длинным периодом наблюдения (6 месяцев) и большим диапазоном дозировки (25–50 мг). В другой работе [134] лишь у 2 пациентов в начале приема препарата отмечалась легкая преходящая головная боль, которая не ограничила дальнейшего приема препарата. В исследованиях Голубева и соавт. [136] и Густова и соавт. [137] не сообщалось о каких-либо выраженных побочных явлениях при применении агомелатина при суточной дозировке 25 мг. Кроме того, в работе Голубева и соавт. [136] также подчеркивается, что у пациентов не наблюдалось тошноты, рвоты, учащения запоров, расстройств мочеиспускания, потери массы тела, ухудшения сексуального функционирования, головокружений, что важно для данной нозологической группы.

В 2003 г. были опубликованы два систематических обзора, изучающих эффективность и безопасность терапии антидепрессантами при идиопатической БП [81, 106]. Результаты данных обзоров схожи, однако из трех вошедших в обзоры статей только одна была посвящена исследованию эффективности флувоксамина в сравнении с амитриптилином [139]. К сожалению, описание результатов было доступно только в аннотации; в настоящее время не было возможности получения полнотекстовой версии статьи.

Ограничения вышеуказанных исследований связаны с небольшим количеством опубликованных работ, соответствующих критериям качества, неоднородностью и во многих случаях небольшими размерами анализируемых выборок. Эта неоднородность обусловлена различной степенью выраженности и тяжести коморбидной депрессивной симптоматики, а также количеством и продолжительностью получаемого медикаментозного лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Целью данного исследования являлся систематический обзор исследований применения мелатонинергических препаратов (флувоксамина и агомелатина) при депрессии, коморбидной с алкогольной зависимостью, тревожными расстройствами (тревожно- фобическое, паническое, генерализованное тревожное расстройство) и нейропсихиатрическими заболеваниями (эпилепсия, БП). Работа проводилась в соответствии с рекомендациями Кокрейновского руководства по систематическим обзорам интервенций [107]. Поиск осуществлялся в научных базах PubMed, Cochrane Library и eLIBRARY.RU; алгоритм поиска был пререгистрирован в системе PROSPERO (регистрационный номер #CRD42024536658).

Результаты данного систематического обзора подтверждают, что, несмотря на высокий уровень коморбидности депрессии с другими психиатрическими и неврологическими расстройствами (от 36,7 до 73,5%), количество исследований на тему применения антидепрессантов с мелатонинергическим действием крайне ограничено. Для трех из четырех изучаемых коморбидных состояний систематический поиск литературы привел к нулевому результату, так называемому пустому обзору (empty review) согласно терминологии группы Кокрейн [140]. Поскольку целью данной работы являлся обзор имеющихся данных, на основании которых можно было бы создать клинические рекомендации по применению антидепрессантов мелатонинергического действия при коморбидных с рекуррентной депрессией состояниях, обозначить пробелы в исследованиях и дальнейшие направления теоретических разработок, другие виды систематических обзоров (например, обзор предметного поля (scoping review)) представлялись менее подходящими [141, 142]. При этом расширение критериев поиска, что позволило бы включить большее количество статей, могло значимо изменить фокус работы. Например, если допустить дополнительное к рекуррентному депрессивному расстройству включение в параметры поиска депрессивного эпизода в сочетании с синдромом алкогольной зависимости, то в финальный список работ войдут исследования с выборками пациентов с коморбидными расстройствами и пациентов, у которых депрессивные состояния наблюдаются в рамках синдрома отмены психоактивного вещества, то есть без истинных коморбидных нарушений. Таким образом, представленные ниже предварительные выводы об эффективности антидепрессантов мелатонинергического действия при трех коморбидных состояниях (рекуррентная депрессия в сочетании с синдромом алкогольной зависимости, тревожными расстройствами и эпилепсией) были сделаны на основании работ, включавших группы участников с различными аффективными нарушениями либо аффективными расстройствами, отличными от рекуррентной депрессии. В связи с этим данные работы не соответствовали заданным критериям включения.

Результаты исследования указывают на то, что применение флувоксамина и агомелатина при алкогольной зависимости может быть эффективно в снижении депрессивных симптомов, нарушений сна и влечения к употреблению алкоголя. При этом стоит отметить, что было обнаружено больше работ по изучению эффективности флувоксамина, чем агомелатина. Некоторые исследования указывали на возможные нежелательные явления, проявляющиеся в увеличении ферментов печени при одновременном приеме агомелатина и злоупотреблении алкоголем. О выраженных негативных явлениях при приеме флувоксамина не сообщалось. Также отмечалось, что использование фармакогенетического тестирования для разработки рекомендаций выбора лекарственного средства и его дозы значимо повышает эффективность применения флувоксамина. Однако в целом, ввиду недостатка работ по изучению именно коморбидных состояний депрессии и алкогольной зависимости, сделать однозначный вывод об эффективности и безопасности указанных медикаментозных препаратов на данный момент не представляется возможным.

Результаты систематического обзора применения антидепрессантов мелатонинергического действия в группах пациентов с депрессивной и тревожной симптоматикой свидетельствуют о возможной эффективности применения препаратов для снижения тревоги и депрессии, а также ангедонии, нарушений сна, улучшения качества жизни, уменьшения выраженности психических расстройств, снижения суицидальных мыслей. Также отмечена недоступность клинических данных и конкретных руководств по лечению людей с депрессией, коморбидной с тревожными расстройствами.

Результаты оценки имеющихся исследований коморбидных состояний депрессии и эпилепсии указывают на то, что работы в большей степени сосредоточены на определении влияния антидепрессантов на неврологический аспект эпилепсии (частота и тяжесть приступов). В единственном исследовании, в котором изучалось применение агомелатина у пациентов с эпилепсией и смешанными аффективными состояниями (депрессивной и тревожной симптоматикой и нарушениями сна), указывалось на большую эффективность препарата для снижения тревоги и нарушений сна по сравнению с другим антидепрессантом (эсциталопрамом). Также была выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем депрессии и количеством принимаемых антиэпилептических препаратов. Ввиду ограниченного числа исследований и смешанного нозологического состава выборки рассмотренной работы сделать однозначный вывод об эффективности и безопасности препаратов с мелатонинергическим действием при коморбидном состоянии депрессии и эпилепсии на данный момент невозможно.

Обзор исследований использования агомелатина при БП с коморбидными аффективными нарушениями указывает на то, что применение данного препарата может способствовать достоверному снижению выраженности депрессивной симптоматики, улучшению показателей сна и индексов периодических движений конечностей, снижению числа пробуждений, улучшению повседневной активности и показателей качества жизни, достоверному снижению выраженности тревожной симптоматики и апатии. В одном исследовании отмечались изменения двигательных симптомов БП. Однако на основании изученных работ невозможно сделать однозначный вывод об эффективности и безопасности применения агомелатина при коморбидном состоянии депрессии и БП ввиду небольшого количества опубликованных исследований, соответствующих критериям качества, нозологической неоднородности рассматриваемых аффективных нарушений, небольшого размера выборок исследований, не позволяющих обобщить полученные результаты на популяцию в целом, отсутствия единообразия в дозах и продолжительности принимаемого препарата, а также показателях оценки его эффективности и безопасности.

Ограничения

Настоящий систематический обзор является первой работой по классификации и обобщению имеющихся данных о применении антидепрессантов с мелатонинергическим действием при депрессии, коморбидной с другими психиатрическими и неврологическими заболеваниями. В целом представленные результаты указывают на возможную эффективность рассматриваемых препаратов для снижения симптомов коморбидных состояний. Однако данное исследование имеет ряд ограничений. Прежде всего отмечается недостаток работ в данной области. Для большинства рассматриваемых коморбидных нозологий исследования по изучению применения мелатонинергических препаратов найдены не были, и рассматривались работы, изучающие схожую симптоматику. Вследствие этого предварительные выводы были сделаны на основании исключенных из обзора работ. Как результат, авторы данной работы отметили значимые пробелы в изучении фармакологического действия антидепрессантов с мелатонинергическим действием при рассматриваемых коморбидных нарушениях, но не имели возможности ответить на поставленный вопрос о клинической эффективности их применения. Также стоит подчеркнуть, что проанализированные исследования часто включали небольшое количество участников, редко использовали контролируемый и рандомизированный дизайны, имели неоднородный нозологический состав выборок и отличались по дозировке и продолжительности применения медикаментозной интервенции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с высокой встречаемостью коморбидных состояний при депрессивных расстройствах и трудностью подбора эффективного фармакологического лечения дальнейшее изучение применения мелатонинергических антидепрессантов может иметь теоретическую и практическую значимость. Дальнейшие направления работ могут включать разработку и проведение рандомизированных двойных слепых клинических испытаний по изучению применения антидепрессантов с мелатонинергическим механизмом действия при депрессии, коморбидной с другими заболеваниями (алкогольной зависимостью, тревожными расстройствами, эпилепсией, БП).

ДРУГОЕ

Регистрация и протокол

Данный систематический обзор был пререгистрирован в системе PROSPERO (регистрационный номер #CRD42024536658). Протокол исследования может быть предоставлен по запросу.

Вклад авторов: Все авторы внесли значительный вклад в статью, проверили и одобрили ее окончательную версию перед публикацией.

Финансирование: Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «НМИЦ психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» на 2024–2026 годы (XSOZ-2024-0014).

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дополнительная информация

Дополнительный материал к этой статье можно найти в онлайн-версии:

Алгоритм поиска для научных баз: https://doi.org/10.17816/CP15560-145407

Таблица S1: https://doi.org/10.17816/CP15560-145408

Таблица S2: https://doi.org/10.17816/CP15560-145409

Таблица S3: https://doi.org/10.17816/CP15560-145410

Таблица S4: https://doi.org/10.17816/CP15560-145411

Об авторах

Светлана Георгиевна Климанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6162-1511
SPIN-код: 5316-3445
Scopus Author ID: 57202682314
ResearcherId: W-5267-2018

Researcher, Department of therapy of inpatients with addictive disorders

Россия, Санкт-Петербург

Дмитрий Сергеевич Радионов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9020-3271
SPIN-код: 3247-3178
Scopus Author ID: 57783231000
ResearcherId: JFN-4303-2023

Junior researcher, Department of Borderline Mental Disorders and Psychotherapy

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Игоревна Шова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3635-5850
SPIN-код: 1952-3043
Scopus Author ID: 57215893698
ResearcherId: AAI-3755-2020

MD, Cand. Sci (Med.), Senior researcher, Department for the Treatment of Patients with Exogenous Organic Disorders and Epilepsy

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Вадимовна Коцюбинская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9881-5942
SPIN-код: 3986-9547
Scopus Author ID: 57574243100
ResearcherId: Q-6749-2016

MD, Cand. Sci (Med.), Leading researcher, Department of Integrative Therapy of Neuropsychiatric Patients

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Владимировна Ярыгина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-2530-7623
SPIN-код: 7830-2335
ResearcherId: KIB-4508-2024

MD, Cand. Sci (Med.), researcher, Department of Integrative Therapy for Neuropsychiatric Patients

Россия, Санкт-Петербург

Анна Андреевна Березина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5274-0137
SPIN-код: 9680-8178
Scopus Author ID: 57202683915

Junior researcher, Department of Therapy of Inpatients with Addictive Disorders

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Александровна Сивакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9930-0892
SPIN-код: 4309-8739
Scopus Author ID: 57188641933
ResearcherId: S-9587-2018

MD, Cand. Sci (Med.), Leading researcher, Department of Treatment of Patients with Exogenous Оrganic Disorders and Epilepsy

Россия, Санкт-Петербург

Диана Андреевна Старунская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8653-8183
SPIN-код: 1478-0297
Scopus Author ID: 58979688100

Junior researcher, Department of Borderline Mental Disorders and Psychotherapy

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Николаевна Якунина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4603-4527
SPIN-код: 1192-4647
Scopus Author ID: 6507705073

MD, Cand. Sci (Psychol.), Senior researcher, Department for the Treatment of Patients with Exogenous Organic Disorders and Epilepsy

Россия, Санкт-Петербург

Александра Евгеньевна Андрианова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-9024-5960

Junior researcher, Department of Borderline Mental Disorders and Psychotherapy

Россия, Санкт-Петербург

Денис Валерьевич Захаров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2266-9197
SPIN-код: 6004-3364
Scopus Author ID: 57196077878

MD, Dr. Sci (Med.), Head of the Department, Chief researcher, Department of Integrative Therapy of Neuropsychiatric Patients

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Валерьевна Рыбакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1797-1121
SPIN-код: 4511-2961
Scopus Author ID: 55235752900
ResearcherId: ADT-9557-2022

MD, Dr. Sci (Med.), Head and Chief researcher, Department of Treatment of Inpatients with Addictive Disorders

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Артуровна Караваева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; Санкт-Петербургский государственный университет; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8798-3702
SPIN-код: 4799-4121
Scopus Author ID: 14030183000
ResearcherId: P-9068-2016

MD, Dr. Sci (Med.), Leading researcher, Head of the Department of Borderline Mental Disorders and Psychotherapy; Professor, Department of Medical Psychology and Psychophysiology; Professor, Department of General and Applied Psychology with courses in biomedical disciplines and pedagogy; Leading researcher, Scientific Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Анна Владимировна Васильева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5116-836X
SPIN-код: 2406-9046
Scopus Author ID: 55580806100

MD, Dr. Sci (Med.), Chief researcher, Department of Borderline Mental Disorders and Psychotherapy; Professor, Department of Psychotherapy and Sexology

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Владимир Алексеевич Михайлов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7700-2704
SPIN-код: 5563-1009
Scopus Author ID: 57203722056
ResearcherId: B-3272-2017

MD, Dr. Sci (Med.), Chief researcher, Scientific Supervisor, Department for Treatment of Patients with Exogenous Organic Disorders and Epilepsy, Department for Integrative Therapy for Neuropsychiatric Patients and the Department of Neurgosurgery; Professor at the Department of Neurosurgery

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Михайлович Крупицкий

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России

Email: svetlanagkl@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0529-4525
SPIN-код: 8796-5526
Scopus Author ID: 6701453202
ResearcherId: M-5935-2016

MD, Dr. Sci (Med.), Deputy Director for Research and Head of the Institute of Addictology; Director, Valdman Institute of Pharmacology

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы